Evaluating the Suitability of Dengue Viraemia as a Surrogate Efficacy Outcome for Phase III Trials of Dengue Antivirals: A Systematic Review
Esta revisión sistemática concluye que la viremia por dengue es un desenlace de eficacia subrogado inconsistente y no validado para los ensayos de Fase III debido a la heterogeneidad metodológica y a la falta de evidencia que vincule las reducciones de la carga viral inducidas por el tratamiento con el beneficio clínico, recomendándola en su lugar como un biomarcador farmacodinámico de apoyo para el desarrollo de fases tempranas.
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El dengue es una enfermedad transmitida por mosquitos que se ha estado extendiendo a nuevas partes del mundo, alcanzando cifras récord de casos en años recientes. Aunque la mayoría de las personas que contraen el virus se recuperan con solo fiebre y dolores corporales, una pequeña pero peligrosa fracción desarrolla dengue grave, una condición en la que los vasos sanguíneos del cuerpo comienzan a presentar fugas, lo que conduce al choque y potencialmente a la muerte. Durante décadas, los médicos han dependido de cuidados de apoyo, como líquidos y monitoreo, debido a que no existen fármacos aprobados para detener el virus en sí. Para encontrar una cura, los científicos necesitan realizar ensayos clínicos a gran escala para probar nuevos medicamentos. Sin embargo, debido a que el dengue grave es relativamente raro en comparación con los casos leves, realizar un ensayo lo suficientemente grande como para demostrar que un fármaco previene la forma grave requeriría miles de participantes e inmensos recursos. Este obstáculo logístico ha llevado a los investigadores a preguntarse si podrían utilizar una medición más simple y rápida como un atajo. Específicamente, se preguntaron si medir la cantidad de virus en la sangre de un paciente —conocida como viremía— podría servir como un sustituto confiable del resultado real de la enfermedad. Si un fármaco reduce el recuento de virus rápidamente, ¿podrían los científicos asumir que también prevendrá la enfermedad grave, permitiendo probar nuevos tratamientos de manera mucho más rápida y con menos personas?
Un equipo de investigadores de la Universidad de Oxford y otras instituciones se propuso responder a esta pregunta analizando cada estudio disponible que hubiera medido el virus en la sangre de pacientes con dengue y rastreado su recuperación. Recopilaron datos de once estudios diferentes realizados en Asia y el Pacífico, que involucraron a cientos de pacientes, desde niños pequeños hasta adultos. Estos estudios habían medido el virus utilizando una técnica altamente sensible que cuenta el material genético del virus del dengue en muestras de sangre tomadas en diferentes momentos después de que una persona se sintió enferma por primera vez. Los investigadores querían ver si una mayor cantidad de virus en la sangre predecía consistentemente que un paciente desarrollaría dengue grave, y si una caída en ese recuento de virus significaba que el paciente estaba fuera de peligro.
La investigación reveló un panorama que era mucho más complicado que una simple relación de causa y efecto. En algunos de los estudios, los pacientes que terminaron con dengue grave sí presentaron niveles más altos de virus en su sangre durante los primeros días de la enfermedad en comparación con aquellos que permanecieron con síntomas leves. En algunos casos, los investigadores también observaron que los pacientes cuyos niveles de virus descendieron rápidamente tenían menos probabilidades de enfermarse. Sin embargo, este patrón no fue consistente en toda la investigación. Otros estudios encontraron que no había un vínculo claro entre la cantidad de virus en la sangre y la gravedad de la enfermedad del paciente. Algunos pacientes con recuentos de virus muy altos se recuperaron sin complicaciones, mientras que otros con recuentos más bajos desarrollaron síntomas graves. Los investigadores encontraron que el momento de la prueba de sangre importaba inmensamente; debido a que los niveles del virus cambian rápidamente en los primeros días de la enfermedad, una prueba realizada incluso un día o dos después podría mostrar un panorama completamente diferente. Además, los estudios utilizaron diferentes definiciones para lo que se consideraba dengue "grave", y muchos no tuvieron en cuenta otros factores que influyen en la enfermedad, como la edad del paciente, si habían sido infectados por dengue anteriormente o qué tipo específico de virus del dengue estaba involucrado.
Debido a estas inconsistencias y a la falta de estudios diseñados para demostrar que reducir el virus realmente previene la enfermedad grave, el equipo concluyó que la evidencia es demasiado débil para utilizar los niveles de virus como un atajo para probar nuevos fármacos. Determinaron que, si bien medir el virus es útil para comprender cómo funciona un fármaco en las etapas iniciales del desarrollo, aún no puede reemplazar la necesidad de vigilar a los pacientes para observar el resultado clínico real de la enfermedad grave. La relación entre la cantidad de virus en la sangre y la gravedad de la enfermedad está influenciada por una compleja red de factores que involucran el sistema inmunológico del paciente y la cepa específica del virus, lo que significa que simplemente reducir el recuento de virus no garantiza un mejor resultado. En consecuencia, los investigadores aconsejan que los futuros ensayos a gran escala para antivirales del dengue deben continuar utilizando resultados centrados en el paciente, como la hospitalización o el sangrado grave, como la medida principal de éxito, en lugar de depender únicamente del recuento de virus.
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