Microenvironment-derived acetylated amino acids promote glioblastoma treatment resistance

Nel cervello umano, un tumore noto come glioblastoma è un avversario formidabile. È un cancro che cresce con una velocità terrificante e, nonostante il trattamento aggressivo con chirurgia, radioterapia e chemioterapia, ritorna quasi sempre. Il motivo di questa resilienza risiede spesso nel modo in cui le cellule cancerose riparano se stesse. Quando la radioterapia colpisce, agisce frantumando il DNA all'interno delle cellule, sperando di ucciderle. Ma se le cellule riescono a ricucire rapidamente il proprio codice genetico, sopravvivono e continuano a crescere. Per decenni, gli scienziati si sono concentrati sulle cellule cancerose stesse, cercando modi per fermare il loro macchinario di riparazione interno. Tuttavia, un tumore non è solo una collezione di cellule rogue; è un ecosistema complesso. È circondato da un quartiere di cellule sane, incluse le cellule immunitarie che il corpo invia sul sito, le quali possono talvolta essere ingannate per aiutare il cancro invece di combatterlo. Comprendere come questi vicini interagiscono con il tumore è cruciale, perché l'ambiente stesso potrebbe essere l'arma segreta che permette al cancro di sopravvivere al trattamento.

Un team di ricercatori dell'Università del Michigan e di altre istituzioni ha scoperto un modo specifico in cui ciò accade. Hanno scoperto che nel cervello, un tipo di cellula immunitaria chiamato macrofago associato al tumore agisce come un socio silenzioso delle cellule di glioblastoma. Queste cellule immunitarie, che normalmente dovrebbero proteggere il cervello, si trovano in stretta prossimità con le cellule cancerose. I ricercatori hanno scoperto che queste cellule immunitarie secernono una coppia di mattoni modificati, che sono essenzialmente amminoacidi con un tag chimico extra attaccato. Le cellule cancerose assorbono questi mattoni modificati dal loro ambiente circostante. Una volta all'interno della cellula cancerosa, queste sostanze innescano una reazione a catena che potenzia la capacità della cellula di riparare il danno al DNA causato dalla radioterapia. Questo processo rende il tumore molto più difficile da uccidere. Lo studio suggerisce che bloccando l'enzima che utilizza questi mattoni per riparare il DNA, gli scienziati potrebbero essere in grado di privare il tumore dello scudo protettivo e rendere nuovamente efficace la radioterapia standard.

Il viaggio verso questa scoperta è iniziato con un'osservazione enigmatica. Quando i ricercatori hanno fatto crescere tumori di glioblastoma sui fianchi di topi, la radioterapia funzionava bene, riducendo significativamente i tumori. Ma quando hanno fatto crescere gli stessi identici tumori all'interno del cervello dei topi, la radioterapia non aveva quasi alcun effetto. I tumori continuavano a crescere come se fossero intoccati. Gli scienziati sospettavano che l'ambiente cerebrale stesso fosse la causa. Per testare questo, hanno esaminato la velocità con cui le cellule cancerose riparavano le rotture del DNA causate dalla radioterapia. Hanno utilizzato un metodo che illumina il DNA danneggiato, permettendo loro di vederlo al microscopio. Nei tumori che crescevano nei fianchi dei topi, i marcatori del danno svanivano lentamente nel tempo, indicando una lotta per la riparazione. Nei tumori cerebrali, tuttavia, i marcatori del danno scomparivano molto più velocemente. Le cellule cancerose nel cervello stavano riparando il loro DNA con una velocità straordinaria, rendendo la radioterapia inutile.

Per scoprire cosa stesse guidando questa rapida riparazione, i ricercatori hanno esaminato i quartieri dove vivevano le cellule cancerose. Hanno mappato la posizione delle cellule cancerose e delle cellule sane circostanti nei tumori cerebrali. Hanno trovato un modello chiaro: le cellule cancerose che riparavano il loro DNA più velocemente erano sempre situate proprio accanto a un tipo specifico di cellula immunitaria, il macrofago associato al tumore. Queste cellule immunitarie sono abbondanti nei tumori cerebrali, ma i ricercatori hanno notato che le cellule cancerose più vicine a esse erano quelle che sopravvivevano meglio alla radioterapia. Ciò suggeriva una linea di comunicazione diretta. Le cellule immunitarie non erano semplici spettatrici; stavano attivamente aiutando le cellule cancerose a riparare il loro DNA rotto.

Il team si è poi messo alla prova per identificare il messaggio chimico che veniva inviato. Hanno fatto crescere insieme in una piastra cellule cancerose umane e cellule immunitarie umane. Quando le cellule immunitarie erano presenti, le cellule cancerose riparavano il loro DNA più velocemente, proprio come accadeva nel cervello. I ricercatori hanno analizzato il liquido che circondava queste cellule per vedere cosa stessero secernendo le cellule immunitarie. Hanno scoperto che le cellule immunitarie rilasciavano alti livelli di due sostanze specifiche: N-acetilglutammato e N-acetilaspartato. Questi sono amminoacidi che sono stati chimicamente modificati con un gruppo acetile. Quando i ricercatori hanno aggiunto queste sostanze direttamente alle cellule cancerose, le cellule hanno iniziato a riparare il loro DNA rapidamente, anche senza le cellule immunitarie nelle vicinanze. Questo ha confermato che queste due sostanze chimiche erano la chiave.

Ulteriori indagini hanno rivelato come queste sostanze chimiche compissero la loro magia. Una volta che le cellule cancerose assorbivano l'N-acetilglutammato e l'N-acetilaspartato, le rompevano o le utilizzavano per potenziare le loro riserve energetiche interne. Nello specifico, queste sostanze aumentavano i livelli di una molecola chiamata acetil-CoA all'interno della cellula cancerosa. L'acetil-CoA è un carburante vitale per molti processi cellulari, ma in questo caso, veniva utilizzato per modificare il packaging del DNA cellulare. L'energia extra permetteva alle cellule cancerose di attaccare i tag acetile alle loro istone, che sono i dischi attorno ai quali il DNA si avvolge. Questo processo di tagging, controllato da un enzima chiamato KAT5, agisce come un segnale che dice alla squadra di riparazione della cellula di mettersi al lavoro immediatamente. Il risultato è stato un sistema di riparazione iper-efficiente che poteva riparare il danno da radiazioni prima che uccidesse la cellula.

I ricercatori hanno poi testato se potessero fermare questo processo. Hanno utilizzato uno strumento genetico per spegnere l'enzima KAT5 nelle cellule cancerose. Senza questo enzima, le cellule cancerose non potevano più utilizzare l'energia extra fornita dalle cellule immunitarie per accelerare la loro riparazione. Quando queste cellule modificate venivano esposte alla radioterapia, non potevano più nascondersi dal danno. Anche quando le cellule immunitarie erano presenti e secernano le sostanze chimiche protettive, le cellule cancerose senza KAT5 erano vulnerabili alla radioterapia tanto quanto lo sarebbero state in un ambiente normale. Ciò ha dimostato che le cellule immunitarie stavano aiutando il cancro specificamente attraverso questo percorso chimico.

Lo studio ha anche esaminato il tessuto umano per vedere se questo fenomeno si verificasse nei pazienti. Hanno esaminato campioni di tumore cerebrale da pazienti che avevano ricevuto la radioterapia prima della chirurgia, una situazione rara che ha permesso ai ricercatori di vedere il processo di riparazione in azione. Utilizzando tecniche di imaging avanzate, hanno confermato che nei tumori umani, le cellule cancerose più vicine alle cellule immunitarie erano effettivamente quelle che avevano riparato il loro DNA più velocemente. Hanno anche trovato prove che i tumori cerebrali umani stanno attivamente sintetizzando queste stesse sostanze chimiche protettive, suggerendo che il tumore non sta solo ricevendo passivamente queste sostanze, ma fa parte di un ciclo che mantiene il loro flusso.

Questo lavoro cambia il modo in cui potremmo pensare al trattamento del glioblastoma. Per molto tempo, l'attenzione è stata rivolta all'attacco diretto delle cellule cancerose. Questa ricerca suggerisce che la sopravvivenza del cancro dipende fortemente dai suoi vicini. Le cellule immunitarie, che dovrebbero essere le difenditrici del corpo, vengono dirottate per fornire il carburante di cui il cancro ha bisogno per sopravvivere all'attacco. I ricercatori propongono che una nuova strategia potrebbe essere quella di bloccare l'enzima KAT5. Se i medici potessero inibire questo enzima, potrebbero essere in grado di impedire al cancro di utilizzare l'aiuto del sistema immunitario. Ciò lascerebbe il tumore vulnerabile alla radioterapia standard, trasformando potenzialmente un trattamento che attualmente fallisce in uno che funziona. Sebbene si tratti di un risultato di laboratorio e non ancora di una cura, offre un percorso chiaro e concreto: tagliando la linea di rifornimento di queste sostanze chimiche specifiche, potremmo finalmente essere in grado di superare il sistema di difesa del tumore.