Microenvironment-derived acetylated amino acids promote glioblastoma treatment resistance

인간의 뇌에서 교종인 교모세포종(glioblastoma)은 가공할 만한 적수입니다. 이는 무서운 속도로 성장하며, 수술, 방사선, 화학 요법을 통한 공격적인 치료에도 불구하고 거의 항상 재발하는 암입니다. 이러한 회복력의 원인은 종종 암세포가 스스로를 수리하는 방식에 있습니다. 방사선 치료가 가해질 때, 그것은 세포 내부의 DNA를 산산조각 내어 세포를 죽이려 시도합니다. 하지만 세포가 자신의 유전 코드를 빠르게 다시 꿰맬 수 있다면, 세포는 살아남아 계속 성장합니다. 수십 년 동안 과학자들은 암세포 자체에 집중하여, 그들의 내부 수리 기계 작용을 멈출 방법을 찾아왔습니다. 그러나 종양은 단순히 탈주한 세포들의 집합체가 아닙니다. 그것은 복잡한 생태계입니다. 종양은 건강한 세포들로 이루어진 이웃에 둘러싸여 있는데, 여기에는 몸이 현장으로 보낸 면역 세포들이 포함되며, 이들은 때때로 암과 싸우기보다는 암을 돕도록 속임을 당할 수 있습니다. 이러한 이웃들이 종양과 어떻게 상호작용하는지 이해하는 것은 매우 중요한데, 왜냐하면 환경 자체가 암이 치료에서 살아남게 만드는 비밀 무기일 수 있기 때문입니다.

미시간 대학교와 다른 기관의 연구진은 이것이 일어나는 구체적인 방식을 밝혀냈습니다. 그들은 뇌에서 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage)라고 불리는 유형의 면역 세포가 교모세포종 세포의 침묵하는 파트너 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 본래 뇌를 보호해야 할 이 면역 세포들은 암세포와 가까운 곳에서 발견됩니다. 연구진은 이 면역 세포들이 변형된 두 종류의 건축 블록, 즉 기본적으로 추가적인 화학적 태그가 붙은 아미노산을 분비한다는 것을 발견했습니다. 암세포는 주변 환경으로부터 이 변형된 건축 블록을 흡수합니다. 세포 내부로 들어온 이 물질들은 연쇄 반응을 일으켜 방사선으로 인한 DNA 손상을 복구하는 세포의 능력을 증폭시킵니다. 이 과정은 종양을 죽기 훨씬 어렵게 만듭니다. 이 연구는 이러한 건축 블록을 사용하여 DNA를 수리하는 효소를 차단함으로써, 과학자들이 종양의 보호막을 제거하고 표준 방사선 치료를 다시 효과적으로 만들 수 있을지도 모른다고 시사합니다.

이 발견의 여정은 한 가지 의문스러운 관찰에서 시작되었습니다. 연구진이 쥐의 옆구리에 교모세포종 종양을 키웠을 때, 방사선 치료는 효과적이었으며 종양을 크게 줄였습니다. 하지만 정확히 똑같은 종양을 쥐의 뇌 속에 키웠을 때는 방사선이 거의 효과가 없었습니다. 종양은 마치 아무런 영향을 받지 않은 것처럼 계속 성장했습니다. 과학자들은 뇌 환경 자체가 원인일 것이라고 의심했습니다. 이를 테스트하기 위해, 그들은 암세포가 방사선에 의한 DNA 파손을 얼마나 빨리 수리하는지 살펴보았습니다. 그들은 손상된 DNA를 빛나게 하는 방법을 사용하여 현미경 아래에서 이를 관見할 수 있었습니다. 쥐의 옆구리에서 자라는 종양의 경우, 손상 표식들이 시간이 지남에 따라 천천히 사라졌는데, 이는 수리에 어려움을 겪고 있음을 나타냈습니다. 그러나 뇌 속의 종양에서는 손상 표식들이 훨씬 더 빨리 사라졌습니다. 뇌 속의 암세포들은 놀라운 속도로 DNA를 수리하고 있었으며, 이는 방사선을 무용지물로 만들었습니다.

무엇이 이 빠른 수리를 주도하는지 알아내기 위해, 연구진은 암세포가 살고 있는 이웃을 조사했습니다. 그들은 뇌 종양 내의 암세포와 주변의 건강한 세포들의 위치를 지도화했습니다. 그들은 명확한 패턴을 발견했습니다. DNA를 가장 빠르게 수리하는 암세포는 항상 특정 유형의 면역 세포인 종양 관련 대식세포 바로 옆에 위치해 있었습니다. 이 면역 세포들은 뇌 종양에 풍부하지만, 연구진은 방사선으로부터 가장 잘 살아남는 세포들이 바로 이들과 가장 가까이 있는 세포들이라는 점에 주목했습니다. 이는 직접적인 의사소통 경로가 존재함을 시사했습니다. 면역 세포는 단순한 방관자가 아니었습니다. 그들은 적극적으로 암세포가 부서진 DNA를 고치는 것을 돕고 있었습니다.

그 후 팀은 전달되는 화학적 메시지가 무엇인지 식별하기 위해 나섰습니다. 그들은 인간 암세포와 인간 면역 세포를 배양 접시에서 함께 키웠습니다. 면역 세포가 존재할 때, 암세포는 뇌 속에서 그랬던 것처럼 DNA를 더 빠르게 수리했습니다. 연구진은 이 세포들을 둘러싼 액체를 분석하여 면역 세포가 무엇을 분비하는지 확인했습니다. 그들은 면역 세포가 두 가지 특정 물질인 N-아세틸글루타메이트(N-acetylglutamate)와 N-아세틸아스파르테이트(N-acetylaspartate)를 높은 수준으로 방출하고 있다는 것을 발견했습니다. 이것들은 아세틸 그룹이 결합되어 화학적으로 변형된 아미노산입니다. 연구진이 이 물질들을 암세포에 직접 추가했을 때, 면역 세포가 근처에 없더라도 세포들은 빠르게 DNA를 수리하기 시작했습니다. 이는 이 두 화학 물질이 핵심임을 확인해주었습니다.

추가 조사를 통해 이 화학 물질들이 어떻게 마법을 부리는지 밝혀냈습니다. 암세포가 N-아세틸글루타메이트와 N-아세틸아스파르테이트를 흡수하면, 세포는 이를 분해하거나 내부 에너지 저장고를 높이는 데 사용합니다. 구체적으로, 이 물질들은 세포 내부의 아세틸-CoA(acetyl-CoA) 수치를 높입니다. 아세틸-CoA는 많은 세포 과정의 필수적인 연료이지만, 이 경우에는 세포의 DNA 패키징을 수정하는 데 사용됩니다. 이 추가적인 연료는 암세포가 DNA를 감싸고 있는 실타래인 히스톤(histone)에 아세틸 태그를 붙일 수 있게 합니다. KAT5라고 불리는 효소에 의해 제어되는 이 태깅 과정은 세포의 수리 팀에게 즉시 작업을 시작하라는 신호를 보내는 역할을 합니다. 그 결과, 방사선 손상이 세포를 죽이기 전에 이를 고칠 수 있는 초효율적인 수리 시스템이 만들어졌습니다.

연구진은 이 과정을 멈출 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 유전적 도구를 사용하여 암세포의 KAT5 효소를 꺼버렸습니다. 이 효소가 없으면, 암세포는 면역 세포로부터 얻은 추가 연료를 사용하여 수리 속도를 높일 수 없습니다. 이 변형된 세포들을 방사선에 노출시켰을 때, 그들은 더 이상 손상으로부터 숨을 수 없었습니다. 면역 세포가 존재하며 보호 화학 물질을 분비하고 있음에도 불구하고, KAT5가 없는 암세포는 일반적인 환경에 있을 때와 마찬가지로 방사선에 취약했습니다. 이는 면역 세포가 바로 이 화학적 경로를 통해 암을 돕고 있다는 것을 입증했습니다.

연구팀은 또한 인간 조직을 조사하여 이 현상이 환자들에게도 발생하는지 살펴보았습니다. 그들은 수술 전에 방사선 치료를 받은 환자의 뇌 종양 샘ка을 조사했는데, 이는 연구진이 수리 과정을 실제로 관찰할 수 있는 드문 상황이었습니다. 첨단 이미징 기술을 사용하여, 연구진은 인간 종양에서도 면역 세포와 가장 가까운 암세포가 실제로 DNA를 가장 빠르게 수리했다는 것을 확인했습니다. 또한 인간의 뇌 종양이 동일한 보호 화학 물질을 능동적으로 합성하고 있다는 증거를 발견했는데, 이는 종양이 단순히 수동적으로 받는 것이 아니라 이 흐름을 유지하는 순환의 일부라는 것을 시사합니다.

이 연구는 우리가 교모세포종을 치료하는 방식을 바꾸어 놓을 것입니다. 오랫동안 초점은 암세포를 직접 공격하는 데 맞춰져 왔습니다. 이 연구는 암의 생존이 그 이웃들에게 크게 의존하고 있음을 시사합니다. 신체의 방어자여야 할 면역 세포들이 암이 공격에서 살아남기 위해 필요한 연료를 제공하도록 납치당하고 있는 것입니다. 연구진은 새로운 전략이 KAT5 효소를 차단하는 것이 될 수 있다고 제안합니다. 만약 의사들이 이 효소를 억제할 수 있다면, 암이 면역 체계의 도움을 받는 것을 막을 수 있을 것입니다. 이는 현재 실패하고 있는 치료를 효과적인 것으로 바꿀 수 있는 잠재력을 지니며, 종양을 취약하게 만들 것입니다. 비록 이것은 실험실의 발견이며 아직 완치는 아니지만, 명확하고 구체적인 경로를 제시합니다. 이러한 특정 화학 물질의 공급선을 차단함으로써, 우리는 마침내 종양의 방어 체계를 앞지를 수 있을지도 모릅니다.