Microenvironment-derived acetylated amino acids promote glioblastoma treatment resistance

In de menselijke hersenen is een tumor bekend als glioblastoom een formidabele tegenstander. Het is een kanker die met een angstaanjagende snelheid groeit en, ondanks agressieve behandeling met chirurgie, bestraling en chemotherapie, keert het bijna altijd terug. De reden voor deze veerkracht ligt vaak in de manier waarop de kankercellen zichzelf repareren. Wanneer radiotherapie toeslaat, werkt dit door het DNA binnen de cellen te verbrijzelen, in de hoop ze te doden. Maar als de cellen hun genetische code snel weer aan elkaar kunnen naaien, overleven ze en blijven ze groeien. Decennialang hebben wetenschappers zich gericht op de kankercellen zelf, zoekend naar manieren om hun interne reparatiemachinerie te stoppen. Een tumor is echter niet alleen een verzameling kwaadaardige cellen; het is een complex ecosysteem. Het wordt omringd door een buurt van gezonde cellen, inclusen immuuncellen die het lichaam naar de locatie stuurt, die soms kunnen worden misleid om de kanker te helpen in plaats van deze te bestrijden. Begrijpen hoe deze buren met de tumor interageren is cruciaal, omdat de omgeving zelf het geheime wapen kan zijn dat de kanker in staat stelt om de behandeling te overleven.

Een team van onderzoekers aan de Universiteit van Michigan en andere instellingen heeft een specifieke manier ontdekt waarop dit gebeurt. Ze ontdekten dat in de hersenen een type immuuncel, een tumor-geassocieerd macrofaag, fungeert als een stille partner van de glioblastoomcellen. Deze immuuncellen, die normaal gesproken bedoeld zijn om de hersenen te beschermen, bevinden zich in de directe nabijheid van de kankercellen. De onderzoekers ontdekten dat deze immuuncellen een paar gemodificeerde bouwstenen uitscheiden, wat in feite aminozuren zijn met een extra chemische tag eraan bevestigd. De kankercellen absorberen deze gemodificeerde bouwstenen uit hun omgeving. Eenmaal binnen in de kankercel veroorzaken deze stoffen een kettingreactie die het vermogen van de cel versterkt om de door straling veroorzaakte DNA-schade te repareren. Dit proces maakt de tumor veel moeilijker te doden. De studie suggelt dat door het enzym te blokkeren dat deze bouwstenen gebruikt om het DNA te repareren, wetenschappers de tumor van haar beschermende schild zouden kunnen beroven en de standaard radiotherapie weer effectief kunnen maken.

De reis naar deze ontdekking begon met een verwarrende observatie. Wanneer de onderzoekers glioblastoomtumoren in de flanken van muizen kweekten, werkte de radiotherapie goed en kromp de tumoren aanzienlijk. Maar wanneer ze exact dezelfde tumoren in de hersenen van de muis kweekten, had de bestraling bijna geen effect. De tumoren bleven groeien alsof ze onaangetast waren. De wetenschappers vermoedden dat de hersenomgeving zelf de oorzaak was. Om dit te testen, keken ze naar hoe snel de kankercellen de DNA-breuken veroorzaakt door straling herstelden. Ze gebruikten een methode die beschadigd DNA laat oplichten, waardoor ze het onder een microscoop konden zien. In de tumoren die in de flanken van de muis groeiden, vervaagden de schade-markers langzaam in de loop van de tijd, wat duidde op een strijd om te repareren. In de hersentumoren verdwenen de schade-markers echter veel sneller. De kankercellen in de hersenen herstelden hun DNA met een opmerkelijke snelheid, waardoor de straling nutteloos werd.

Om te achterhalen wat deze snelle reparatie aanjoeg, onderzochten de onderzoekers de buurten waar de kankercellen leefden. Ze brachten de locatie van de kankercellen en de omliggende gezonde cellen in de hersentumoren in kaart. Ze vonden een duidelijk patroon: de kankercellen die hun DNA het snelst herstelden, bevonden zich altijd vlak naast een specif kind type immuuncel, de tumor-geassocieerde macrofaag. Deze immuuncellen zijn overvloedig aanwezig in hersentumoren, maar de onderzoekers merkten op dat de kankercellen die het dichtst bij hen stonden, de cellen waren die de bestraling het beste overleefden. Dit suggereerde een directe lijn van communicatie. De immuuncellen waren niet slechts toeschouwers; ze hielpen de kankercellen actief bij het repareren van hun gebroken DNA.

Het team zette zich vervolgens af om de chemische boodschap te identificeren die werd verzonden. Ze kweekten menselijke kankercellen en menselijke immuuncellen samen in een schaal. Wanneer de immuuncellen aanwezig waren, herstelden de kankercellen hun DNA sneller, net zoals ze dat in de hersenen deden. De onderzoekers analyseerden de vloeistof rond deze cellen om te zien wat de immuuncellen uitscheiden. Ze ontdekten dat de immuuncellen hoge concentraties van twee specifieke stoffen vrijgaven: N-acetylglutamaat en N-acetylaspartaat. Dit zijn aminozuren die chemisch zijn gewijzigd met een acetylgroep. Wanneer de onderzoekers deze stoffen direct aan de kankercellen toevoegden, begonnen de cellen hun DNA snel te repareren, zelfs zonder de immuuncellen in de buurt. Dit bevestigde dat deze twee chemicaliën de sleutel waren.

Verder onderzoek onthulde hoe deze chemicaliën hun magie werkten. Zodra de kankercellen het N-acetylglutamaat en N-aspartaat absorbeerden, braken ze deze af of gebruikten ze om hun interne energievoorraden te versterken. Specifiek verhoogden deze stoffen de niveaus van een molecuul genaamd acetyl-CoA binnen de kankercel. Acetyl-CoA is een vitale brandstof voor veel cellulaire processen, maar in dit geval werd het gebruikt om de DNA-verpakking van de cel te modificeren. De extra brandstof stelde de kankercellen in staat om acetyl-tags aan hun histonen te bevestigen, wat de spoelen zijn waar het DNA omheen gewikkeld is. Dit etiketteringsproces, gecontroleerd door een enzym genaamd KAT5, werkt als een signaal dat de reparatieploeg van de cel vertelt om onmiddellijk aan het werk te gaan. Het resultaat was een hyperefficiënt reparatiesysteem dat de stralingsschade kon herstellen voordat het de cel doodde.

De onderzoekers testten vervolgens of ze dit proces konden stoppen. Ze gebruikten een genetisch hulpmiddel om het KAT5-enzym in de kankercellen uit te schakelen. Zonder dit enzym konden de kankercellen de extra brandstof van de immuuncellen niet meer gebruiken om hun reparatie te versnellen. Wanneer deze gemodificeerde cellen werden blootgesteld aan straling, konden ze zich niet langer verschuilen voor de schade. Zelfs wanneer de immuuncellen aanwezig waren en de beschermende chemicaliën uitscheiden, waren de kankercellen zonder KAT5 net zo kwetsbaar voor straling als in een normale omgeving. Dit bewees dat de immuuncellen de kanker specifiek via dit chemische pad hielpen.

De studie keek ook naar menselijk weefsel om te zien of dit fenomeen bij patiënten voorkomt. Ze onderzochten hersentumor monsters van patiënten die vóór hun operatie bestraling hadden ontvangen, een zeldzame situatie waardoor de onderzoekers het reparatieproces in actie konden zien. Met geavanceerde beeldvormingstechnieken bevestigden ze dat in menselijke tumoren de kankercellen die het dichtst bij de immuuncellen lagen, inderdaad de cellen waren die hun DNA het snelst hadden gerepareerd. Ze vonden ook bewijs dat menselijke hersentumoren actief dezelfde beschermende chemicaliën synthetiseren, wat suggereert dat de tumor niet alleen passief deze stoffen ontvangt, maar ook deel uitmaakt van een cyclus die de stroom ervan in stand houdt.

Dit werk verandert de manier waarop we naar de behandeling van glioblastoom kunnen kijken. Lange tijd lag de focus op het direct aanvallen van de kankercellen. Dit onderzoek suggereert dat de overleving van de kanker sterk afhankelijk is van haar buren. De immuuncellen, die bedoeld zijn als verdedigers van het lichaam, worden gekaapt om de brandstof te leveren die de kanker nodig heeft om de aanval te overleven. De onderzoekers stellen voor dat een nieuwe strategie het blokkeren van het enzym KAT5 zou kunnen zijn. Als artsen dit enzym zouden kunnen remmen, zouden ze de tumor van haar vermogen kunnen ontnemen om de hulp van het immuunsysteem te gebruiken. Dit zou de tumor kwetsbaar maken voor standaard radiotherapie, waardoor een behandeling die momenteel faalt, potentieel een succesvolle wordt. Hoewel dit een laboratoriumbevinding is en nog geen geneesmiddel, biedt het een duidelijk en concreet pad voorwaarts: door de aanvoerlijn van deze specifieke chemicaliën af te snijden, kunnen we de verdediging van de tumor misschien eindelijk te slim af zijn.