Depot- and Sex Specific Effects of the PTN/RPTPβ/ζ Axis on White Adipose Tissue Browning and Inflammatory Remodelling in Diet-Induced Obesity
Questo studio dimostra che la delezione genetica della pleiotrofina protegge dall'obesità indotta dalla dieta e dalla disfunzione del tessuto adiposo promuovendo il browning e riducendo l'infiammazione, mentre l'inibizione farmacologica del suo recettore RPTPβ/ζ con MY10 esacerba questi difetti metabolici in modo dipendente dal sesso e dal deposito.
Articolo originale sotto licenza CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
L'obesità è molto più di una semplice questione di peso; è uno stato in cui il sistema di accumulo del grasso del corpo viene sopraffatto e inizia a malfunzionare. Quando le persone o gli animali consumano più energia di quella di cui hanno bisogno, le cellule adipose crescono e si espandono oltre i loro limiti confortevoli. Questa espansione innesca un'infiammazione cronica e di basso livello che si diffonde in tutto il corpo, interrompendo il modo in cui il corpo gestisce gli zuccheri e il combustibile. Questa condizione, spesso chiamata sindrome metabolica, è collegata a gravi problemi di salute come il diabete di tipo 2 e le malattie cardiache. All'interno del corpo, il grasso non viene accumulato in un unico modo uniforme. Esistono due tipi principali di aree di accumulo del grasso: il grasso sottocutaneo, che si trova appena sotto la pelle e funge generalmente da cuscinetto sicuro per l'energia in eccesso, e il grasso viscerale, che circonda gli organi interni ed è molto più propenso a causare infiammazione e problemi metabolici. Gli scienziati sanno da tempo che la capacità del corpo di passare dallo stoccaggio del grasso al bruciarlo per produrre calore è un fattore chiave per mantenersi in salute, ma i segnali molecolari specifici che controllano questo interruttore rimangono un mistero.
Un team di ricercatori dell'Universidad San Pablo-CEU in Spagna ha intrapreso un'indagine su uno di questi segnali: una proteina chiamata pleiotorfina. Questa proteina è solitamente attiva durante lo sviluppo iniziale, ma è per lo più silenziosa nei corpi adulti, tranne quando il corpo sta cercando di riparare i tessuti o di creare nuovi vasi sanguigni. I ricercatori volevano sapere se questa proteina gioca un ruolo nel modo in cui il tessuto adiposo reagisce a una dieta ricca di grassi, e se la risposta differisce tra maschi e femmine. Per scoprirlo, hanno utilizzato due approcci diversi. Primo, hanno studiato topi che erano stati geneticamente ingegnerizzati per privare completamente il gene della pleiotorfina. Secondo, hanno trattato topi normali con un farmaco chiamato MY10. Questo farmaco funziona bloccando un recettore specifico sulle cellule adipose, imitando efficacementamente il segnale che la pleiotorfina invierebbe normalmente. Confrontando questi due gruppi rispetto ai topi normali, sia con diete standard che con diete ad alto contenuto di grassi, il team ha potuto vedere esattamente come questo percorso di segnalazione influenza la crescita del grasso, l'infiammazione e la capacità del corpo di bruciare energia.
I risultati hanno rivelato un ruolo chiaro e protettivo per l'assenza di pleiotorfina. I topi che mancavano della proteina accumulavano significativamente meno peso quando alimentati con una dieta ricca di grassi rispetto ai loro compagni normali, anche se mangiavano la stessa quantità di cibo. Il loro tessuto adiposo non si espandeva selvaggiamente e le loro cellule adipose rimanevano più piccole. Ancora più importante, il tessuto adiposo in questi topi mostrava segni di diventare più simile al grasso bruno, un tipo di grasso che brucia energia per generare calore invece di accumularla. Questo effetto di "imbrunimento" era accompagnato da un aumento della temperatura corporea, suggerendo che questi topi stessero bruciando più calorie. Il tessuto mostrava anche meno cicatrici, note come fibrosi, e molti meno segni di infiammazione. Le cellule immunitarie che tipicamente assalgono il tessuto adiposo durante l'obesità erano meno numerose, e il tessuto produceva più segnali chimici che calmano l'infiammazione piuttosto che quelli che la alimentano. Questi benefici sono stati osservati sia nei topi maschi che in quelli femmine, sebbene i modelli specifici di accumulo del grasso e di infiammazione variassero tra i sessi e tra il grasso sotto la pelle e quello intorno agli organi.
In un netto contrasto, i topi trattati con il farmaco MY10 hanno mostrato gli effetti opposti. Bloccando il recettore che la pleiotorfina normalmente attiva, il farmaco costringeva essenzialmente le cellule adipose a comportarsi come se stessero ricevendo un segnale costante di accumulo del grasso e di ignorare la necessità di bruciarlo. Questi topi hanno preso più peso e hanno accumulato più grasso, specialmente se alimentati con una dieta ricca di grassi. Le loro cellule adipose crescevano, il tessuto diventava più cicatrizzato e l'infiammazione peggiorava. Il farmaco ha soppresso i marcatori di produzione di calore e ha reso il tessuto adiposo più incline all'infiammazione dannosa che porta alla malattia metabolica. Ciò ha confermato che il percorso che coinvolge la pleiotorfina e il suo recettore agisce come un interruttore: quando il segnale è assente, il corpo resiste all'obesità e all'infiammazione; quando il segnale viene artificialmente potenziato o imitato, il corpo diventa più suscettibile agli effetti dannosi di una dieta ricca di grassi.
Lo studio ha anche evidenziato che il corpo non risponde a questi segnali in modo uniforme. Gli effetti dipendevano fortemente dalla posizione del grasso e dal sesso dell'animale. Ad esempio, il grasso sottocutaneo sotto la pelle mostrava una tendenza più forte a infiammarsi in risposta al farmaco nei topi maschi, mentre le femmine mostravano una risposta più equilibrata che veniva attivata pienamente solo in combinazione con una dieta ricca di grassi. Allo stesso modo, il grasso viscerale intorno agli organi era generalmente più incline all'infiammazione e alla cicatrizzazione rispetto al grasso sotto la pelle. Questi risultati suggeriscono che qualsiasi trattamento futuro mirato a questo percorso dovrebbe essere attentamente personalizzato in base al tipo specifico di grasso e al sesso del paziente. I ricercatori hanno concluso che l'asse di segnalazione della pleiotorfina è un regolatore dipendente dal contesto di come il tessuto adiposo si rimodella durante l'obesità. Mentre la rimozione di questo segnale protegge il corpo, il blocco del recettore per imitare il segnale peggiora la situazione, indicando che la naturale assenza di questa proteina nel tessuto adiposo adulto potrebbe essere un meccanio di difesa cruciale contro le malattie metaboliche.
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