MA-5 attenuates disease-associated transcriptomic aging and pathological microglial states in Gaucher disease

Il corpo umano è una macchina complessa che si affida a minuscole centrali elettriche all'interno delle sue cellule per mantenere tutto in funzione. Queste centrali elettriche, chiamate mitocondri, generano l'energia necessaria affinché le cellule funzionino, ma producono anche scarti. Quando queste centrali sono danneggiate o malfunzionano, possono far fuoriuscire materiali nocivi nello spazio di lavoro principale della cellula. In una cella sana, il sistema immunitario solitamente tiene sotto controllo queste perdite, ma quando il danno è grave o persistente, le difese della cellula possono andare in sovraccarico. Questo innesca uno stato di infiammazione cronica, un fuoco a bassa intensità che brucia all'interno del corpo per anni. Gli scienziati sospettano da tempo che questo tipo di infiammazione interna sia un importante motore dell'invecchiamento e delle malattie neurodegenerative, condizioni in cui il cervello e i nervi si degradano lentamente. La domanda è stata come fermare questo fuoco senza limitarsi a cercare di spegnere la scintilla iniziale che ha causato il danno.

Un team di ricercatori ha ora trovato un modo promettente per fare esattamente questo, utilizzando una molecola chiamata MA-5. Hanno studiato questa molecola nel contesto della malattia di Gaucher, un raro disturbo genetico in cui il corpo non riesce a scomporre certi grassi, portando a un accumulo tossico all'interno delle cellule. Questo accumulo danneggia i mitocondri, causando la fuoriuscita dei loro contenuti e innescando il sistema immunitario, in particolare nelle cellule immunitarie del cervello note come microglia. Questa microglia attivata diventa aggressiva, rilasciando sostanze chimiche che danneggiano le cellule nervose circostanti e accelerano l'invecchiamento del cervello. I ricercatori volevano vedere se potevano riparare le centrali elettriche rotte per fermare l'infiammazione, anche se l'accumulo di grasso tossico rimaneva.

Per testare questo, gli scienziati hanno utilizzato un modello di topo della malattia di Gaucher che imita la condizione umana. Hanno trattato i topi con MA-5, un composto progettato per colpire e riparare i mitocondri. I risultati sono stati sorprendenti. I topi trattati sono vissuti significativamente più a lungo di quelli non trattati, con alcuni che sono sopravvissuti oltre i 36 giorni, mentre il gruppo non trattato è morto tra i 24 e i 36 giorni. I topi trattati hanno mostrato anche miglioramenti drammatici nella salute fisica: riuscivano a correre più a lungo su una barra rotante, mantenevano una presa molto più forte su una griglia e hanno persino recuperato le capacità uditive che erano andate perdute a causa della malattia. Fondamentalmente, i ricercatori hanno controllato i cervelli di questi topi e hanno scoperto che l'accumulo di grasso tossico era ancora presente, esattamente come nei topi malati. Ciò ha dimostrato che il farmaco non stava funzionando pulendo il grasso, ma riparando qualcos'altro completamente diverso.

Ciò che MA-5 ha effettivamente fatto è stato riparare la struttura dei mitocondri. Nei topi malati, queste centrali elettriche erano disorganizzate e facevano fuoriuscire il proprio DNA nella cellula. Il farmaco ha aiutato a ripristinare la loro forma e integrità, impedendo al DNA di fuoriuscire. Poiché il DNA non fu più in grado di fuoriuscire, i sistemi di allarme della cellula non si attivarono. La microglia, che era in uno stato di alta allerta e infiammazione, si è calmata. Ha smesso di rilasciare le sostanze chimiche nocive che danneggiano il cervello e ha iniziato a funzionare più come cellule sane. I ricercatori hanno anche scoperto che il farmaco ha ridotto l'età biologica delle cellule cerebrali. Hanno utilizzato un nuovo metodo per misurare l' "età trascrizionale", che osserva i modelli di attività genica per vedere quanto è vecchia una cellula rispetto al suo tempo effettivo in giorni. I topi malati avevano cervelli biologicamente molto più vecchi rispetto alla loro età anagrafica, ma i topi trattati avevano cervelli che apparivano molto più giovani, vicini all'età di un topo sano.

Il team non si è fermato ai topi. Volevano sapere se questo meccanismo funzionasse nelle cellule umane. Hanno preso cellule della pelle di pazienti con la malattia di Gaucher e le hanno trasformate in cellule staminali, che hanno poi guidato a diventare microglia. Queste cellule umane mostravano gli stessi problemi: mitocondri danneggiati, fuoriuscita di DNA e segni di infiammazione. Quando i ricercatori hanno aggiunto MA-5 a queste cellule umane, i mitocondri sono diventati più sani, la fuoriuscita di DNA è cessata e i marcatori di infiammazione sono diminuiti. Il farmaco ha anche aumentato la produzione di energia in queste cellule, aiutandole a sopravvivere meglio sotto stress. Ciò ha confermato che il processo osservato nei topi stava avvenendo anche nelle cellule umane, suggerendo un meccanismo universale di come il farmaco agisce.

I ricercatori hanno esaminato anche il fegato, un altro organo pesantemente colpito dalla malattia di Gaucher. Proprio come nel cervello, le cellule del fegato nei topi malati mostravano segni di invecchiamento e infiammazione. Il trattamento con il farmaco ha migliorato la funzione epatica, ha ripristinato la struttura dei mitocondri nelle cellule del fegato e ha invertito i segni di invecchiamento nel tessuto epatico. Ciò suggerisce che i benefici di MA-5 non sono limitati al cervello, ma si estendono a tutto il corpo. Lo studio ha anche identificato una specifica proteina chiamata galectina-3, che è stata trovata ad alti livelli nel sangue sia dei topi malati che dei pazienti umani. Questa proteina funge da marcatore per l'infiammazione causata dalla malattia. Quando i topi sono stati trattati con MA-5, i livelli di questa proteina nel loro sangue sono scesi, offrendo un potenziale modo per monitorare quanto bene un paziente stia rispondendo al trattamento in futuro.

La scoperta più significativa di questo lavoro è che è possibile trattare i sintomi e la progressione di una malattia senza rimuovere la causa principale. Nella malattia di Gaucher, l'approccio standard è stato quello di cercare di sostituire l'enzima mancante o di eliminare l'accumulo di grasso. Tuttavia, questa nuova ricerca mostra che riparando i mitocondri e fermando l'infiammazione a valle, la malattia può essere rallentata e il processo di invecchiamento del corpo può essere invertito, anche se il grasso rimane. Il farmaco non ha eliminato il grasso, eppure i topi hanno vissuto vite più lunghe e sane. Ciò suggerisce che per molte malattie in cui si accumulano materiali tossici, il vero danno è causato dalla reazione del corpo a tale accumulo. Riparando la macchina cellulare che viene danneggiata dall'accumulo, può essere possibile fermare la reazione a catena di infiammazione e invecchiamento.

Questa scoperta apre una nuova strada per il trattamento non solo della malattia di Gaucher, ma potenzialmente anche di altre condizioni in cui il danno mitocondriale e l'infiammazione giocano un ruolo, come la malattia di Parkinson, che è collegata alla stessa mutazione genetica. I ricercatori sottolineano che, sebbene il farmaco mostri grande promessa in questi modelli, è ancora nelle prime fasi di sviluppo. Un trial clinico è attualmente in corso per testare MA-5 in esseri umani con malattie mitocondriali. Lo studio fornisce una chiara prova di concetto che il puntare ai mitocondri può calmare il sistema immunitario e invertire i segni di invecchiamento nel cervello e nel fegato, offrendo la speranza che possiamo trattare le conseguenze della malattia anche quando la causa non può ancora essere pienamente eliminata.