MA-5 attenuates disease-associated transcriptomic aging and pathological microglial states in Gaucher disease

Het menselijk lichaam is een complexe machine die vertrouwt op minuscule energiecentrales binnen de cellen om alles draaiende te houden. Deze energiecentrales, genaamd mitochondriën, genereren de energie die nodig is om cellen te laten functioneren, maar ze produceren ook afval. Wanneer deze energiecentrales beschadigd raken of defect raken, kunnen ze schadelijke materialen lekken naar de hoofdwerkplaats van de cel. In een gezonde cel houdt het immuunsysteem deze lekken normaal gesproken in toom, maar wanneer de schade ernstig of hardnekkig is, kan het verdedigingsmechanisme van de cel in een overdrive raken. Dit triggert een staat van chronische ontsteking, een laagwaardig vuur dat jarenlang binnen het lichaam brandt. Wetenschappers vermoeden al lang dat dit soort interne ontsteking een belangrijke drijfveer is van veroudering en neurodegeneratieve ziekten, aandoeningen waarbij de hersenen en zenuwen langzaam achteruitgaan. De vraag was hoe men dit vuur kon stoppen zonder simpelweg te proberen de oorspronkelijke vonk te doven die de schade veroorzaakte.

Een team van onderzoekers heeft nu een veelbelovende manier gevonden om precies dat te doen, met behulp van een molecuul genaamd MA-5. Ze bestudeerden dit molecuul in de context van de ziekte van Gaucher, een zeldzame genetische aandoening waarbij het lichaam bepaalde vetten niet kan afbreken, wat leidt tot een toxische ophoping binnen de cellen. Deze ophoping beschadigt de mitochondriën, waardoor ze hun inhoud lekken en het immuunsysteem activeren, met name in de immuuncellen van de hersenen, bekend als microglia. Deze geactiveerde microglia worden agressief en laten chemicaliën vrij die omliggende zenuwcellen beschadigen en de veroudering van de hersenen versnellen. De onderzoekers wilden zien of ze de kapotte energiecentrales konden repareren om de ontsteking te stoppen, zelfs als de toxische vetophoping aanwezig bleef.

Om dit te testen, gebruikten de wetenschappers een muismodel van de ziekte van Gaucher dat de menselijke conditie nabootst. Ze behandelden de muizen met MA-5, een verbinding die ontworpt is om mitochondriën te richten en te repareren. De resultaten waren opmerkelijk. De behandelde muizen leefden aanzienlijk langer dan de onbehandelde muizen, waarbij sommigen langer dan 36 dagen overleefden, terwijl de onbehandelde groep tussen de 24 en 36 dagen stierf. De behandelde muizen vertoonden ook spectaculaire verbeteringen in de fysieke gezondheid: ze konden langer rennen op een roterende staaf, hielden zich met veel meer kracht vast aan een rooster en herstelden zelfs het gehoor dat door de ziekte verloren was gegaan. Cruciaal was dat de onderzoekers de hersenen van deze muizen controleerden en ontdekten dat de toxische vetophoping er nog steeds was, precies zoals bij de zieke muizen. Dit bewees dat het medicijn niet werkte door het vet op te ruimen, maar door iets heel anders te repareren.

Wat MA-5 feitelijk deed, was de structuur van de mitochondriën herstellen. In de zieke muizen waren deze energiecentrales ongeorganiseerd en lekten ze hun DNA in de cel. Het medicijn hielp hun vorm en integriteit te herstellen, wat voorkwam dat het DNA naar buiten lekte. Omdat het DNA niet langer lekte, gingen de alarmsystemen van de cel niet af. De microglia, die zich in een staat van hoge alertheid en ontsteking bevonden, kalmeerden. Ze stopten met het vrijkomen van de schadelijke chemicaliën die de hersenen beschadigen en begonnen te functioneren als gezonde cellen. De onderzoekers ontdekten ook dat het medicijn de biologische leeftijd van de hersencellen verminderde. Ze gebruikten een nieuwe methode om de "transcriptomische leeftijd" te meten, die kijkt naar de patronen van genactiviteit om te zien hoe oud een cel werkelijk is in vergelaling met de werkelijke tijd in dagen. De zieke muizen hadden hersenen die biologisch veel ouder waren dan hun kalenderleeftijd, maar de behandelde muizen hadden hersenen die veel jonger leken, dichter bij de leeftijd van een gezonde muis.

Het team stopte niet bij muizen. Ze wilden weten of dit mechanisme ook in menselijke cellen werkte. Ze namen huidcellen van patiënten met de ziekte van Gaucher en veranderden deze in stamcellen, die ze vervolgens begeleidden om microglia te worden. Deze menselijke cellen vertoonden dezelfde problemen: beschadigde mitochondriën, lekkend DNA en tekenen van ontsteking. Toen de onderzoekers MA-5 aan deze menselijke cellen toevoegden, werden de mitochondriën gezonder, stopte de DNA-lekkage en daalden de ontstekingsmarkers. Het medicijn verhoogde ook de energieproductie in deze cellen, wat hen hielp beter te overleven onder stress. Dit bevestigde dat het proces dat in muizen werd waargenomen, ook in menselijke cellen plaatsvond, wat suggereert dat er een universeel mechanisme is voor de werking van het medicijn.

De onderzoekers keken ook naar de lever, een ander orgaan dat zwaar wordt aangetast door de ziekte van Gaucher. Net als in de hersenen vertoonden de levercellen van de zieke muizen tekenen van veroudering en ontsteking. De medicijnbehandeling verbeterde de leverfunctie, herstelde de structuur van de mitochondriën in de levercellen en draaide de tekenen van veroudering in het leverweefsel terug. Dit suggereert dat de voordelen van MA-5 niet beperkt zijn tot de hersenen, maar zich uitstrekken over het hele lichaam. De studie identificeerde ook een specifiek eiwit genaamd galectine-3, dat in hoge concentraties werd gevonden in het bloed van zowel de zieke muizen als de menselijke patiënten. Dit eiwit fungeert als een marker voor de ontsteking veroorzaakt door de ziekte. Wanneer de muizen met MA-5 werden behandeld, daalden de niveaus van dit eiwit in hun bloed, wat een mogelijke manier biedt om in de toekomst te monitoren hoe goed een patiënt op de behandeling reageert.

De meest significante bevinding van dit werk is dat het mogelijk is om de symptomen en het verloop van een ziekte te behandelen zonder de kernoorzaak te verwijderen. Bij de ziekte van Gaucher is de standaardbenadering geweest om te proberen het ontbrekende enzym te vervangen of de opgehoopte vetten op te ruimen. Echter, dit nieuwe onderzoek laat zien dat door de mitochondriën te repareren en de downstream-ontsteking te stoppen, de ziekte kan worden vertraagd en het verouderingsproces van het lichaam kan worden omgekeerd, zelfs als het vet aanwezig blijft. Het medicijn ruimde het vet niet op, maar de muizen leefden toch langer en gezonder. Dit suggereert dat voor veel ziekten waarbij toxische materialen zich ophopen, de werkelijke schade wordt veroorzaakt door de reactie van het lichaam op deze ophoping. Door het cellulaire mechanisme te repareren dat door de ophoping wordt beschadigd, kan het mogelijk zijn om de kettingreactie van ontsteking en veroudering te stoppen.

Deze ontdekking opent een nieuw pad voor de behandeling van niet alleen de ziekte van Gaucher, maar potentieel ook andere aandoeningen waarbij mitochondriële schade en ontsteking een rol spelen, zoals de ziekte van Parkinson, die gelinkt is aan dezelfde genetische mutatie. De onderzoekers benadrukken dat hoewel het medicijn veelbelovend is in deze modellen, het zich nog in een vroege fase van ontwikkeling bevindt. Er loopt momenteel een klinische studie om MA-5 te testen bij mensen met mitochondriële ziekten. De studie biedt een duidelijk bewijs van concept dat het gericht aanpakken van de mitochondriën het immuunsysteem kan kalmeren en de tekenen van veroudering in de hersenen en de lever kan omkeren, wat hoop biedt dat we de gevolgen van ziekte kunnen behandelen, zelfs wanneer de oorzaak nog niet volledig geëlimineerd kan worden.