Distinct cortical immune-signaling profiles in autism spectrum disorder and severe mental illness

Il cervello umano non è un organo isolato; esiste in una costante, silenziosa conversazione con il sistema immunitario del corpo. Mentre spesso pensiamo all'immunità come alla forza di difesa che combatte le infezioni nel sangue, il cervello ha la sua versione di questo sistema. Cellule specializzate all'interno del cervello agiscono come sentinelle, rilasciando segnali chimici chiamati citochine per gestire l'infiammazione, riparare i danni e persino aiutare a cablare le connessioni cerebrali durante lo sviluppo. Quando questa comunicazione va errata, può portare a uno stato di infiammazione cronica e di basso livello che i ricercatori sospettano giochi un ruolo in diverse gravi condizioni cerebrali. Due delle più prominenti di queste sono il disturbo dello spettro autistico, una condizione neuroevolutiva che influenza il modo in cui le persone si connettono con il mondo, e le malattie mentali gravi come la schizofrenia e il disturbo bipolare, che comportano profonde interruzioni nel pensiero e nell'umore. Per anni, gli scienziati si sono chiesti se queste condizioni molto diverse potessero condividere una radice comune: un cervello bloccato in uno stato di infiammazione. Se così fosse, suggerirebbe che lo stesso meccanismo biologico guidi entrambe, puntando potenzialmente verso un unico tipo di trattamento per tutte.

Per testare questa idea, un team di ricercatori dell'Università della California, Davis, ha deciso di guardare direttamente al tessuto cerebrale stesso, piuttosto che affidarsi a esami del sangue o teorie. Si sono concentrati su una regione specifica chiamata giro temporale superiore, un'area nota per essere coinvolta nell'elaborazione del suono e dell'interazione sociale, che è spesso alterata sia nell'autismo che nella grave malattia mentale. Il team ha raccolto campioni di cervello da settantadue persone che avevano donato i propri corpi alla scienza dopo il decesso. Questo gruppo includeva ventinove persone senza storia di malattie psichiatriche, diciassette persone con diagnosi di autismo e ventisei persone con diagnosi di grave malattia mentale, una categoria che comprendeva schizofrenia, disturbo bipolare e condizioni correlate. Utilizzando una tecnica sensibile in grado di misurare decine di proteine contemporaneamente, i ricercatori hanno analizzato quarantotto diversi segnali chimici legati al sistema immunitario in questi campioni di cervello. Cercavano un modello specifico: una "firma" condivisa di infiammazione che apparisse sia nel gruppo dell'autismo che nel gruppo della grave malattia mentale, confermando la teoria di uno stato infiammatorio comune.

Ciò che hanno trovato, tuttavia, non è stata una firma condivisa, ma due storie distinte e contrastanti. Il tessuto cerebrale degli individui con autismo ha rivelato un modello molto specifico di attività immunitaria. Non si trattava di un'infiammazione generale e diffusa che colpiva ogni parte del sistema immunitario. Invece, i cambiamenti erano centrati su una particolare famiglia di molecole di segnalazione legate a una proteina chiamata IL-1. Nel gruppo dell'autismo, i livelli di IL-1α, IL-18 e di un fattore di crescita chiamato FLT-3L erano significativamente più alti rispetto sia ai controlli sani che al gruppo della grave malattia mentale. I ricercatori hanno anche trovato livelli elevati di M-CSF, una proteina che aiuta a sostenere il mantenimento delle cellule immunitarie nel cervello. Questa combinazione suggerisce che, nell'autismo, il cervello non sia solo infiammato; sta attivamente attivando percorsi specifici che supportano lo sviluppo e la manutenzione delle cellule immunitarie, insieme a una risposta infiammatoria mirata. È un'alterazione selettiva e organizzata piuttosto che un incendio caotico e generale.

Al contrario, il tessuto cerebrale del gruppo con grave malattia mentale ha raccontato una storia diversa. Questo gruppo non mostrava la stessa ampia elevazione delle proteine della famiglia IL-1 vista nell'autismo. Invece, la loro differenza più prominente era un singolo e netto aumento di una proteenza chiamata eotaxina. Mentre il gruppo dell'autismo mostrava una complessa rete di cambiamenti che coinvolgeva molteplici proteine, il gruppo della grave malattia mentale era definito da questo specifico marcatore, insieme ad alcuni altri sottili cambiamenti. Quando i ricercatori hanno utilizzato metodi statistici avanzati per esaminare l'intero profilo delle proteine insieme, i tre gruppi — controlli sani, autismo e grave malattia mentale — si sono distinti chiaramente l'uno dall'altro. I dati hanno dimostrato che, sebbene entrambi i gruppi clinici presentassero un'alterazione della segnalazione immunitaria rispetto ai cervelli sani, la natura di tale alterazione era fondamentalmente differente. L'idea che queste condizioni condividano un unico stato infiammatorio uniforme è stata smentita dalle prove; invece, ogni condizione sembra avere il proprio profilo immunitario unico.

Lo studio ha anche esaminato come questi segnali immunitari cambiano con l'invecchiamento. Nei cervelli sani, certe proteine come l'eotaxina e il FGF-2 tendono a salire in modo prevedibile con l'avanzare dell'età. Tuttavia, questo modello è stato interrotto sia nel gruppo dell'autismo che in quello della grave malattia mentale. Ad esempio, la relazione tra età ed eotaxina era più debole nei gruppi clinici rispetto ai controlli sani. Ciò suggerisce che il modo in cui il sistema immunitario cerebrale interagisce con il processo di invecchiamento è alterato in queste condizioni, ma ancora una volta, l'alterazione non è la stessa per entrambi. I ricercatori hanno notato che i loro risultati nel tessuto cerebrale non sempre corrispondevano a quanto osservato negli esami del sangue. Ad esempio, mentre gli studi sul sangue mostrano talvolta alti livelli di IL-1β nell'autismo, questa proteina era troppo rara nei loro campioni cerebrali per essere misurata in modo affidabile, e hanno invece trovato alti livelli di IL-1α. Ciò evidenzia un punto cruciale: ciò che accade nel sangue non riflette necessariamente ciò che accade all'interno del cervello.

In definitiva, queste scoperte affinano la nostra comprensione di come il sistema immunitario si relazioni con i disturbi cerebrali. Confermano che la segnalazione neuroimmunitaria è effettivamente alterata sia nell'autismo che nella grave malattia mentale, ma respingono la nozione che si tratti di un problema generico condiviso. Invece, il cervello nell'autismo sembra navigare in un percorso di supporto selettivo delle cellule immunitarie e di segnalazione infiammatoria specifica, mentre il cervello nella grave malattia mentale segue una traiettoria diversa, caratterizzata da cambiamenti chimici distinti come l'elevata eotaxina. Questi risultati suggeriscono che, sebbene il sistema immunitario sia un punto di convergenza per queste diverse condizioni, i modi specifici in cui va incontro a errori sono specifici per ogni condizione. Questa distinzione è vitale perché implica che un trattamento progettato per ridurre l'infiammazione generale potrebbe non funzionare per tutti, e che le terapie future potrebbero dover mirare alle firme immunitarie uniche di ciascun disturbo. Lo studio fornisce una mappa più chiara e sfumata del panorama immunitario cerebrale, mostrando che anche quando diverse condizioni sembrano condividere un tema comune di infiammazione, la melodia che ognuna suona è interamente la propria.