Distinct cortical immune-signaling profiles in autism spectrum disorder and severe mental illness

Het menselijk brein is geen geïsoleerd orgaan; het bestaat in een constante, stille conversatie met het immuunsysteem van het lichaam. Hoewel we immuniteit vaak zien als de defensiemacht die infecties in het bloed bestrijdt, heeft het brein zijn eigen versie van dit systeem. Gespecialiseerde cellen binnen het brein fungeren als wachters, die chemische signalen genaamd cytokinen vrijgeven om ontstekingen te beheersen, schade te herstellen en zelfs te helpen bij het bedraden van de verbindingen in het brein tijdens de ontwikkeling. Wanneer deze communicatie misgaat, kan dit leiden tot een staat van chronische, laaggradige ontsteking, waarvan onderzoekers vermoeden dat het een rol speelt bij verschillende ernstige hersentoestanden. Twee van de meest prominente hiervan zijn autisme spectrum stoornis, een neurodevelopmentale conditie die invloed heeft op hoe mensen verbinding maken met de wereld, en ernstige psychische aandoeningen zoals schizofrenie en bipolaire stoornis, die gepaard gaan met diepgaande verstoringen in het denken en de stemming. Jarenlang hebben wetenschappers zich afgevraagd of deze zeer verschillende condities mogelijk een gemeenschappelijke worteloorzaak delen: een brein dat vastzit in een staat van ontsteking. Als dat zo zou zijn, zou dit suggereren dat hetzelfde biologische mechanisme zowel de ene als de andere aandrijft, wat potentieel wijst op één type behandeling voor allemaal.

Om deze gedachte te testen, besloot een team van onderzoekers aan de University of California, Davis, direct naar het hersenweefsel zelf te kijken, in plaats van te vertrouwen op bloedtesten of theorieën. Ze richtten zich op een specifiek gebied genaand de gyrus temporalis superior, een gebied dat bekend staat om de verwerking van geluid en sociale interactie, en dat vaak veranderd is bij zowel autisme als ernstige psychische aandoeningen. Het team verzamelde hersenmonsters van tweeënzeventig mensen die hun lichaam aan de wetenschap hadden geschonken na hun overlijden. Deze groep bestond uit tweeënnegentig mensen zonder voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte, zeventien mensen met de diagnose autisme, en zesentwintig mensen met de diagnose een ernstige psychische aandoening, een categorie die schizofrenie, bipolaire stoornis en gerelateerde condities omvatte. Met behulp van een gevoelige techniek die tientallen eiwitten tegelijkertijd kan meten, analyseerden de onderzoekers achtenveertig verschillende immuungerelateerde chemicaliën in deze hersenmonsters. Ze zochten naar een specifiek patroon: een gedeelde "handtekening" van ontsteking die zowel in de autismegroep als in de groep met ernstige psychische aandoeningen zou verschijnen, om de theorie van een gemeenschappelijke inflammatoire staat te bevestigen.

Wat ze echter vonden, was niet een gedeelde handtekening, maar twee verschillende en contrasterende verhalen. Het hersenweefsel van de individuen met autisme onthulde een zeer specifiek patroon van immuunactiviteit. Het was geen algemene, wijdverspreide ontsteking die elk deel van het immuunsysteem aantastte. In plaats daarvan waren de veranderingen gecentreerd rond een specifieke familie van signaalmoleculen gerelateerd aan een eiwit genaamd IL-1. In de autismegroep waren de niveaus van IL-1α, IL-18 en een groeifactor genaamd FLT-3L aanzienlijk hoger dan in zowel de gezonde controles als de groep met ernstige psychische aandoeningen. De onderzoekers vonden ook verhoogde niveaus van M-CSF, een eiwit dat helpt bij het ondersteunen van het onderhoud van immuuncellen in het brein. Deze combinatie suggereert dat het brein bij autisme niet alleen ontstoken is; het zet actief specifieke paden in die de ontwikkeling en het onderhoud van immuuncellen ondersteunen, naast een gerichte inflammatoire respons. Het is een selectieve, georganiseerde verandering in plaats van een chaotisch, algemeen vuur.

In contrast hiermee vertelde het hersenweefsel van de groep met ernstige psychische aandoeningen een ander verhaal. Deze groep vertoonde niet dezelfde brede verhoging van de IL-1-familie-eiwitten die bij autisme werd gezien. In plaats daarvan was hun meest prominente verschil een enkele, scherpe toename van een eiwit genaamd eotaxine. Terwijl de autismegroep een complex web van veranderingen vertoonde waarbij meerdere eiwitten betrokken waren, werd de groep met ernstige psychische aandoeningen gekenmerkt door deze specifieke marker, samen met een paar andere subtiele verschuivingen. Wanneer de onderzoekers geavanceerde statistische methoden gebruikten om het volledige eiwitprofiel samen te bekijken, stonden de drie groepen — gezonde controles, autisme en ernstige psychische aandoeningen — duidelijk van elkaar af. De gegevens toonden aan dat hoewel beide klinische groepen een veranderde immuunsignalering hadden vergeleken met gezonde hersenen, de aard van die verandering fundamenteel anders was. Het idee dat deze condities een enkele, uniforme inflammatoire staat delen, werd door het bewijs uitgesloten; in plaats daarvan lijkt elke conditie haar eigen unieke immuunprofiel te hebben.

De studie keek ook naar hoe deze immuunsignalen veranderen naarmate mensen ouder worden. In gezonde hersenen hebben bepaalde eiwitten zoals eotaxine en FGF-2 de neiging op een voorspelbare manier toe te nemen naarmate mensen ouder worden. Echter, dit patroon werd verstoord in zowel de autismegroep als de groep met ernstige psychische aandoeningen. Bijvoorbeeld, de relatie tussen leeftijd en eotaxine was zwakker in de klinische groepen dan in de gezonde controles. Dit suggereert dat de manier waarop het immuunsysteem van het brein interageert met het verouderingsproces wordt veranderd in deze condities, maar opnieuw is de verandering niet hetzelfde voor beide. De onderzoekers merkten op dat hun bevindingen in het hersenweefsel niet altijd overeenkwamen met wat er in bloedtesten wordt gezien. Zo vertonen bloedstudies soms hoge niveaus van IL-1β bij autisme, maar dit eiwit kwam te weinig voor in hun hersenmonsters om betrouwbaar te kunnen meten, en zij vonden in plaats daarvan hoge niveaus van IL-1α. Dit benadrukt een cruciaal punt: wat er in het bloed gebeurt, weerspiegelt niet noodzakelijkerwijs wat er in het brein gebeurt.

Uiteindelijk verfijnen deze bevindingen ons begrip van hoe het immuunsysteem samenhangt met hersenaandoeningen. Ze bevestigen dat de neuro-immune signalering inderdaad veranderd is bij zowel autisme als ernstige psychische aandoeningen, maar ze verwerpen de opvatting dat dit een gedeeld, generiek probleem is. In plaats daarvan lijkt het brein bij autisme een pad te bewandelen van selectieve ondersteuning van immuuncellen en specifieke inflammatoire signalering, terwijl het brein bij ernstige psychische aandoeningen een ander traject volgt, gekenmerkt door afwijkende chemische veranderingen zoals verhoogde eotaxine. Deze resultaten suggereren dat hoewel het immuunsysteem een convergentiepunt is voor deze diverse condities, de specifieke manieren waarop het misgaat, conditiespecifiek zijn. Dit onderscheid is essentieel omdat het impliceert dat een behandeling die ontworpen is om algemene ontsteking te verlagen, mogelijk niet voor iedereen werkt, en dat toekomstige therapieën zich mogelijk moeten richten op de unieke immuunhandtekeningen van elke specifieke stoornis. De studie biedt een helderdere, meer genuanceerde kaart van het immuunlandschap van het brein, waarbij wordt getoond dat zelfs wanneer verschillende condities een gemeenschappelijk thema van ontsteking lijken te delen, de melodie die zij elk spelen, geheel eigen is.