A Harmonized GC–FID Method for Multi-Product Residual Solvent Analysis in Diagnostic and Therapeutic Radiopharmaceuticals
Il presente articolo presenta lo sviluppo e la validazione di un metodo armonizzato GC–FID a colonna singola che consente un controllo di qualità efficiente e di routine di cinque solventi residui in diversi prodotti radiofarmaceutici diagnostici e terapeutici, riducendo così la complessità analitica nelle farmacie radiofarmaceutiche GMP.
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Immaginate una farmacia ospedaliera che non dispensa pillole o sciroppi, ma che invece produce minuscole dosi luminose di medicinali progettate per trovare e trattare il cancro dall'interno verso l'esterno. Questi medicinali, noti come radiofarmaci, vengono creati attaccando un atomo radioattivo a una molecola che cerca naturalmente i tumori. Poiché queste sostanze sono radioattive e spesso hanno una durata di vita molto breve, devono essere preparate rapidamente e testate immediatamente prima di poter essere somministrate a un paziente. Una parte critica di questo controllo di sicurezza consiste nell'assicurarsi che non rimangano residui di prodotti chimici del processo di produzione nella dose finale. Questi prodotti chimici residui, chiamati solventi residui, sono i liquidi utilizzati per sciogliere gli ingredienti o pulire le apparecchiature durante la sintesi. Sebbene siano necessari per la fabbricazione del farmaco, non offrono alcun potere curativo e possono essere dannosi per il corpo umano se presenti in grandi quantità. Per mantenere i pazienti al sicuro, rigide regole internazionali limitano quanto di questi solventi può rimanere, richiedendo ai laboratori di misurarli con estrema precisione.
La sfida per gli scienziati del Karolinska University Hospital di Stoccoloma era che ogni diverso tipo di radiofarmaco richiedeva solitamente il proprio metodo di test unico. Poiché i farmaci vengono prodotti con diversi atomi radioattivi e sciolti in diverse miscele di acqua e stabilizzanti, le procedure di test standard dovevano spesso essere personalizzate per ogni prodotto. Ciò significava che un singolo laboratorio poteva dover mantenere decine di diversi protocolli di test, formare il personale su molte tecniche separate e gestire un complesso intreccio di documentazione solo per garantire la sicurezza. I ricercatori si sono posti l'obiettivo di vedere se potevano sostituire questo mosaico di test individuali con un unico metodo unificato capace di controllare molti diversi farmaci contemporaneamente. Si sono concentrati su cinque solventi comuni — etanolo, acetone, acetonitrile, tetraidrofurano e dimetilsolfossido — che compaiono frequentemente nel processo di produzione.
Per risolvere questo problema, il team ha sviluppato un processo di test snellito utilizzando una macchina chiamata gas cromatografo. Questo dispositivo funziona trasformando un campione liquido in un gas e poi spingendolo attraverso un tubo lungo e sottile dove diversi prodotti chimici viaggiano a velocità differenti, separandosi come corridori in una gara. I ricercatori hanno ottimizzato la temperatura e il flusso di gas all'interno della macchina in modo che tutti i cinque solventi bersaglio si separassero chiaramente l'uno dall'altro e venissero rilevati in un unico ciclo durato poco meno di dodici minuti. Hanno dimostrato che questa singola configurazione poteva misurare accuratamente la quantità di ciascun solvente, anche quando le concentrazioni erano molto basse. Ciò era particolarmente importante per un farmaco specifico, [¹⁸F]FDG, che viene spesso prodotto in concentrazioni radioattive così elevate che il campione deve essere diluito con acqua prima del test. Diluendo il campione è più difficile trovare i solventi, quindi il team ha creato una versione speciale a bassa concentrazione del loro test per garantire di poter rilevare ancora tracce di etanolo e acetonitrile in questi campioni diluiti.
I ricercatori hanno poi messo alla prova il loro nuovo metodo in una vasta gamma di scenari reali. Hanno controllato se le diverse miscele liquide utilizzate per formulare i farmaci interferissero con i risultati, eseguendo test su campioni contenenti [¹⁸F]FDG, L-[¹¹C]metionina e [⁶⁸Ga]FAPI-46. Hanno scoperto che i diversi background chimici di questi farmaci non confondevano la macchina o alteravano i risultati; i solventi si separavano nettamente indipendentemente da ciò che altro fosse presente nella bottiglia. Hanno applicato il metodo ai campioni di controllo qualità di routine di sei prodotti diversi, inclusi sia scansioni diagnostiche che trattamenti terapeutici marcati con carbonio, fluoro, gallio e lutetio. In ogni caso, il metodo ha identificato e misurato con successo i solventi, confermando che i farmaci rispettavano gli standard di sicurezza. Per essere certi che il loro nuovo approccio fosse affidabile, hanno confrontato il metodo con gli esistenti metodi di test altamente specifici già in uso in ospedale. I risultati del loro nuovo sistema unificato corrispondevano quasi perfettamente ai vecchi sistemi specializzati, con differenze così piccole da essere trascurabili.
Lo studio conclude che un singolo metodo di test armonizzato può sostituire efficacemente molteplici procedure specifiche per prodotto per una vasta gamma di radiofarmaci. Questo non significa che il nuovo metodo sia più sensibile di ogni test specializzato mai creato, ma piuttosto che è abbastanza robusto da gestire la varietà di farmaci attualmente prodotti, semplificando al contempo il lavoro necessario per mantenerli sicuri. Dimostrando che un unico set di condizioni può funzionare per diversi atomi radioattivi e diverse formulazioni liquide, i ricercatori hanno mostrato che i laboratori possono ridurre l'onere di mantenere decine di protocolli separati. Questo passaggio permette una formazione più coerente, una manutenzione più facile delle apparecchiature e un flusso di lavoro più snello, garantendo che i controlli di sicurezza critici per questi medicinali salvavita possano essere eseguiti efficientemente senza compromettere l'accuratezza.
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