In-molecule machine learning with microfluidic integrated DNA neural computing

Per decenni, gli scienziati hanno sognato di costruire computer fatti con le stesse molecole che compongono la vita. L'idea è quella di usare il DNA, il codice chimico dell'ereditarietà, non solo per archiviare informazioni, ma anche per eseguire calcoli. In un computer tradizionale, i chip di silicio elaborano i dati utilizzando l'elettricità. In un computer molecolare, le reazioni chimiche elaborano i dati. Se avesse successo, un tale sistema potrebbe analizzare direttamente i campioni biologici, magari diagnosticando una malattia rilevando specifici marcatori genetici senza la necessità di inviare il campione in un laboratorio lontano. Tuttavia, per molto tempo, questi computer molecolari sono rimasti intrappolati in un fondamentale vincolo fisico. Quando si mescolano diversi filamenti di DNA in un unico contenitore, essi si muovono casualmente, scontrandosi tra loro per puro caso. Man mano che il numero di diversi filamenti aumenta, iniziano a interferire l'uno con l'altro, creando una zuppa caotica dove i calcoli previsti si perdono nel rumore. Questa casualità ha mantenuto l'informatica molecolare piccola e semplice, incapace di affrontare i compiti complessi che l'intelligenza artificiale moderna gestisce con facilità.

Un team di ricercatori ha trovato un modo per uscire da questa trappola cambiando l'ambiente in cui avviene la chimica. Invece di lasciare che i filamenti di DNA fluttuino liberamente in una grande massa di liquido, hanno intrappolato minuscole goccioline di liquido, ognuna contenente un set specifico di istruzioni di DNA, all'interno di un chip microscopico. Hanno poi costruito un sistema in grado di spostare queste goccioline con la precisione di un braccio robotico, ma su una scala troppo piccola per l'occhio umano. Controllando esattamente quali goccioline si incontrano e quando, i ricercatori hanno trasformato una miscela chimica caotica in una macchina strutturata e programmabile. Questo nuovo dispositivo, che chiamano circuito integrato microfluidico codificato dal DNA, ha eseguito con successo compiti complessi di riconoscimento di pattern, come l'identificazione di lettere e numeri scritti a mano, e ha persino diagnosticato diversi tipi di cancro da campioni di sangue umano. Il lavoro dimostra che è possibile costruire sistemi intelligenti su larga scala utilizzando molecole biologiche, a patto di poter controllare il loro movimento con la stessa precisione che gli ingegneri usano per i circuiti elettronici.

Il cuore di questa svolta risiede nel modo in cui i ricercatori hanno organizzato le reazioni chimiche. In passato, gli scienziati che cercavano di costruire computer molecolari dovevano mescolare tutti i loro ingredienti in un unico tubo da saggio. Questo approccio, noto come reazione omogenea, si basa sulla diffusione, dove le molecole vagano casualmente finché non trovano un partner. Sebbene questo funzioni per compiti semplici, fallisce quando il sistema diventa grande perché le molecole iniziano a interferire tra loro. Il nuovo sistema sostituisce questo singolo tubo da saggio con una vasta serie di compartimenti minuscoli e isolati. I ricercatori hanno creato una libreria di "microchiplet molecolari", ovvero microscopiche goccioline di liquido, ognuna contenente un componente specifico di DNA. Alcune goccioline contenevano i dati di input, altre le regole per il calcolo e altre ancora le parti necessarie per produrre un segnale visibile. Questi microchiplet erano conservati in serbatoi su un chip specializzato.

Per far sì che questi microchiplet lavorassero insieme, i ricercatori hanno utilizzato una griglia di minuscoli elettrodi sotto la superficie del chip. Applicando segnali elettrici a specifici elettrodi, potevano spingere, tirare e fondere le goccioline con precisione di un nanolitro. Un nanolitro è una quantità di liquido incredibilmente piccola, circa le dimensioni di un granello di polvere. Questo controllo elettrico ha permesso al sistema di agire come una versione fluidica di una standard architettura di computer. I serbatoi fungevano da memoria, conservando la libreria di microchiplet. Le camere di reazione fungevano da processore, dove avvenivano i calcoli chimici. L'elettronica esterna fungeva da controller, decidendo quali goccioline spostare e quando. Questa configurazione ha permesso ai ricercatori di compilare un programma per computer in una sequenza di movimenti fisici. Il computer recuperava le goccioline necessarie, le trasportava in una camera di reazione e le fondeva per eseguire un calcolo specifico, il tutto senza che le molecole si perdessero mai in una miscela caotica.

Utilizzando questa piattaforma, il team ha dimostrato di poter costruire una rete neurale, un tipo di programma per computer ispirato al cervello umano, interamente fatta di DNA. Hanno assemblato una rete contenente 144 neuroni di DNA distinti, che erano collegati da oltre 2.300 singoli movimenti di goccioline. Questa rete era progettata per riconoscere 36 diversi simboli scritti a mano, inclusi i numeri da zero a nove e le lettere dell'alfabeto. Quando i ricercatori hanno alimentato il sistema con immagini di questi simboli, codificate come presenza o assenza di specifici filamenti di DNA, la rete ha identificato correttamente il carattere più dell'80 percento delle volte. Questo è stato un salto significativo in avanti, poiché ha dimostrato che un sistema molecolare può gestire la complessità di una rete neurale convoluzionale, un tipo di algoritmo di deep learning che è difficile da implementare nei sistemi chimici tradizionali. Il successo è dipeso dalla capacità di mantenere isolate le diverse parti della rete fino al momento esatto in cui dovevano interagire, prevenendo il crosstalk che aveva precedentemente limitato la dimensione di tali sistemi.

Oltre al riconoscimento di pattern, i ricercatori hanno dimostrato che il loro sistema può apprendere e adattarsi. Hanno programmato il chip per eseguire l'apprendimento supervisionato, un processo in cui il sistema migliora le proprie prestazioni correggendo i propri errori. In questo esperimento, il sistema è stato addestrato per distinguere tra tre diverse forme scritte a mano. Il processo prevedeva che il sistema facesse un tentativo, confrontasse quel tentativo con la risposta corretta e poi riorganizzasse fisicamente le connessioni tra i suoi neuroni di DNA per migliorare il tentativo successivo. I ricercatori hanno osservato che il sistema poteva regolare i suoi pesi interni, che rappresentano la forza delle connessioni tra i neuroni, e alla fine raggiungere il 100 percento di precisione nel riconoscere le forme. Ciò ha dimostrato che la piattaforma non era solo un calcolatore statico, ma una macchina dinamica capace di auto-ottimizzazione attraverso la riconfigurazione fisica.

L'applicazione più immediata di questa tecnologia è apparsa nel campo della diagnostica medica. Il team ha utilizzato il loro computer molecolare per analizzare campioni clinici di siero sanguigno per rilevare e classificare diversi tipi di cancro. Hanno progettato un processo decisionale in due fasi. Primo, una macchina a vettori di supporto, un tipo di algoritmo utilizzato per la classificazione, determinava se un campione proveniva da una persona sana o da un paziente affetto da cancro. Se il campione veniva identificato come canceroso, una seconda rete neurale determinava il tipo specifico di cancro, distinguendo tra cancro al polmone, al fegato e all'ovaio. Il sistema è stato testato su campioni di quindici pazienti e cinque controlli sani. Ha identificato correttamente il cancro nel 90 percento dei casi e ha distinto accuratamente il tipo specifico di cancro nel 90 percento dei casi positivi. Il sistema ha anche mostrato una specificità molto alta, identificando correttamente i campioni sani come tali in quasi tutti i casi. Questi risultati suggeriscono che la tecnologia potrebbe in futuro essere utilizzata per creare dispositivi diagnostici portatili e automatizzati in grado di analizzare direttamente campioni biologici complessi direttamente al punto di cura.

La portata di questo lavoro va oltre i risultati specifici degli esperimenti. Stabilisce un nuovo quadro ingegneristico per l'informatica molecolare che separa l'hardware fisico dal programma logico. Nell'informatica molecolare tradizionale, il design della rete chimica era strettamente accoppiato con la miscela fisica, rendendo difficile la scalabilità. In questo nuovo sistema, l'hardware è una piattaforma riutilizzabile di elettrodi e serbatoi, mentre il "programma" è semplicemente un insieme di istruzioni che dicono alla macchina quali goccioline spostare. Questo disaccoppiamento significa che lo stesso dispositivo fisico può essere riprogrammato per eseguire compiti completamente diversi, dal riconoscimento della scrittura alla diagnosi di malattie, semplicemente cambiando il software che controlla i movimenti delle goccioline. I ricercatori hanno notato che le attuali limitazioni sono ora legate principalmente alla densità degli elettrodi sul chip, piuttosto che alle interazioni chimiche stesse, suggerendo che ulteriori miglioramenti nella produzione potrebbero portare a computer molecolari ancora più grandi e complessi.

Questo approccio affronta anche una sfida di lungo corso nel campo: l'incapacità di controllare il tempo e il luogo delle interazioni molecolari. Confinando le reazioni in goccioline discrete e spostandole solo quando necessario, i ricercatori hanno eliminato la casualità che aveva afflitto i tentativi precedenti. Il sistema opera come un processo fuori equilibrio, il che significa che è costantemente guidato da energia esterna per mantenere la sua struttura e funzione, piuttosto che fare affidamento sulla sedimentazione passiva delle molecole. Questo controllo attivo permette un livello di precisione e affidabilità precedentemente irraggiungibile in un contesto biologico. La capacità di eseguire milioni di operazioni in parallelo, utilizzando migliaia di goccioline che si muovono simultaneamente, apre la porta all'elaborazione di informazioni biologiche a una scala che corrisponde alla complessità dei sistemi viventi.

I ricercatori immaginano un futuro in cui questa tecnologia sia integrata con moduli automatizzati per l'estrazione e l'amplificazione del materiale genetico dai campioni biologici. Ciò creerebbe un sistema a ciclo chiuso capace di prendere un campione grezzo, come una goccia di sangue, e fornire una risposta diagnostica senza alcun intervento umano. Sebbene l'attuale sistema richieda apparecchiature esterne per controllare gli elettrodi e leggere i risultati, i principi qui dimostrati fornisiscono una via chiara verso biosensori intelligenti e completamente autonomi. Il lavoro non sostiene di aver risolto tutti i problemi dell'informatica molecolare, ma ha rimosso una barriera fondamentale che aveva impedito al campo di crescere. Dimostrando che reti neurali complesse e su larga scala possono essere costruite e controllate utilizzando il DNA e la microfluidica, i ricercatori hanno dimostrato che il sogno del machine learning molecolare non è più solo una possibilità teorica, ma una realtà pratica.

Le implicazioni per la medicina e la biologia sono profonde. Se i computer molecolari potessero essere resi piccoli ed economici, potrebbero essere inseriti direttamente nei dispositivi medici o addirittura nel corpo stesso per monitorare la salute in tempo reale. Potrebbero rilevare i primi segni di malattia analizzando le firme chimiche delle cellule, offrendo un livello di sensibilità che i sensori elettronici attuali non possono eguagliare. La capacità di eseguire calcoli complessi direttamente sulle molecole biologiche significa che l'analisi può avvenire nell'ambiente nativo dei dati, eliminando la necessità di preparazioni del campione lunghe e soggette a errori. Ciò potrebbe rivoluzionare il modo in cui le malattie vengono diagnosticate e trattate, rendendo la medicina di precisione più accessibile ed efficiente.

In definitiva, questa ricerca rappresenta un cambiamento nel modo in cui pensiamo all'informatica. Si allontana dall'idea che il calcolo debba avvenire nel silicio e nell'elettricità, e abbraccia la possibilità che possa avvenire nell'acqua e nel DNA. I ricercatori hanno dimostrato che applicando i principi del controllo ingegneristico ai sistemi biologici, possiamo sfruttare la potenza delle interazioni molecolari per eseguire compiti che un tempo erano ritenuti impossibili. Il circuito integrato microfluidico codificato dal DNA non è solo un nuovo tipo di computer; è un nuovo modo di pensare alla relazione tra biologia e tecnologia. Suggerisce che il futuro dell'informatica potrebbe non riguardare la costruzione di chip più veloci, ma la costruzione di sistemi più intelligenti e adattabili che possano interagire direttamente con il mondo vivente. Il viaggio dalla miscela caotica di prodotti chimici a una macchina strutturata e programmabile è completo, e la strada da percorrere è ora chiara.