In-molecule machine learning with microfluidic integrated DNA neural computing

Decennialang droomden wetenschappers ervan om computers te bouwen uit de moleculen waar het leven zelf uit bestaat. Het idee is om DNA, de chemische code van erfelijkheid, niet alleen te gebruiken voor het opslaan van informatie, maar ook om berekeningen uit te voeren. In een traditionele computer verwerken siliciumchips gegevens met behulp van elektriciteit. In een moleculaire computer verwerken chemische reacties gegevens. Als dit succesvol wordt, zou een dergelijk systeem biologische monsters direct kunnen analyseren, bijvoorbeeld door een ziekte te diagnosticeren door specifieke genetische markers te detecteren zonder dat het monster naar een ver laboratorium gestuurd hoeft te worden. Echter, voor een lange tijd zaten deze moleculaire computers vast in een fundamentele fysieke valstrik. Wanneer je verschillende DNA-strengen bij elkaar in één container mengt, bewegen ze willekeurig en botsen ze door toeval tegen elkaar aan. Naarmate het aantal verschillende strengen toeneemt, beginnen ze met elkaar te interfereren, wat een chaotische soep creëert waarin de beoogde berekeningen verloren gaan in de ruis. Deze willekeur hield moleculaire computing klein en eenvoudig, onbekwaam om de complexe taken aan te pakken die moderne kunstmatige intelligentie met gemak afhandelt.

Een team van onderzoekers heeft nu een manier gevonden om uit deze valstrik te breken door de omgeving waar de chemie plaatsvindt te veranderen. In plaats van DNA-strengen vrij te laten drijven in een grote plas vloeistof, hebben ze minuscule druppeltjes vloeistof, elk met een specifieke set DNA-instructies, gevangen in een microscopische chip. Vervolgens bouwden ze een systeem dat deze druppeltjes kon verplaatsen met de precisie van een robotarm, maar op een schaal die te klein is voor het menselijk oog. Door precies te controleren welke druppels wanneer samenkomen, veranderden de onderzoekers een chaotisch chemisch mengsel in een gestructureerde, programmeerbare machine. Dit nieuwe apparaat, dat zij een DNA-gecodeerd microfluidisch geïntegreerd circuit noemen, voerde succesvol complexe patroonherkenningsopdrachten uit, zoals het identificeren van handgeschreven letters en cijfers, en diagnosticeerde zelfs verschillende soorten kanker uit menselijk bloed. Het werk laat zien dat het mogelijk is om grootschalige, intelligente systemen te bouwen met behulp van biologische moleculen, mits je hun beweging kunt controleren met dezelfde precisie waarmee ingenieurs elektronische circuits besturen.

De kern van deze doorbraak ligt in de manier waarop de onderzoekers de chemische reacties organiseerden. In het verleden moesten wetenschappers die moleculaire computers probeerden te bouwen, al hun ingrediënten in een enkele reageerbuis mengen. Deze aanpak, bekend als een homogene reactie, vertrouwt op diffusie, waarbij moleculen willekeurig ronddwalen totdat ze een partner vinden. Hoewel dit werkt voor eenvoudige taken, faalt het wanneer het systeem groot wordt omdat de moleculen met elkaar gaan interfereren. Het nieuwe systeem vervangt deze enkele reageerbuis door een uitgebreid arsenaal van kleine, geïsoleerde compartimenten. De onderzoekers creëerden een bibliotheek van "moleculaire chiplets", wat microscopische druppeltjes vloeistof zijn, elk met een specifieke DNA-component. Sommige druppeltjes bevatten de invoergegevens, andere bevatten de regels voor de berekening, en andere bevatten de onderdelen die nodig zijn om een zichtbaar signaal te produceren. Deze chiplets werden opgeslagen in reservoirs op een gespecialiseerde chip.

Om deze chiplets samen te laten werken, gebruikten de onderzoekers een rooster van kleine elektroden onder het oppervlak van de chip. Door elektrische signalen op specifieke elektroden toe te passen, konden ze de druppeltjes duwen, trekken en samenvoegen met nanoliterprecisie. Een nanoliter is een ongelooflijk kleine hoeveelheid vloeistof, ongeveer de grootte van een stofje. Deze elektrische controle stelde het systeem in staat om te fungeren als een fluidische versie van een standaard computerarchitectuur. De reservoirs dienden als geheugen, waarin de bibliotheek van chiplets werd opgeslagen. De reactiekamers fungeerden als de processor, waar de chemische berekeningen plaatsvonden. De externe elektronica diende als de controller, die besliste welke druppeltjes wanneer bewogen moesten worden. Deze opstelling stelde de onderzoekers in staat om een computerprogramma te compileren naar een sequentie van fysieke bewegingen. De computer zou de benodigde druppeltjes ophalen, ze naar een reactiekamer transporteren en ze samenvoegen om een specifieke berekening uit te voeren, alles zonder dat de moleculen ooit verloren raakten in een chaotisch mengsel.

Met behulp van dit platform toonde het team aan dat ze een neuraal netwerk konden bouwen, een type computerprogramma geïnspireerd door het menselijk brein, volledig uit DNA. Ze assembleerden een netwerk bestaande uit 144 verschillende DNA-neuronen, die verbonden waren door meer dan 2.300 individuele druppelbewegingen. Dit netwerk was ontworpen om 36 verschillende handgeschreven symbolen te herkennen, inclusief de cijfers nul tot en met negen en de letters van het alfabet. Wanneer de onderzoekers afbeeldingen van deze symbolen aan het systeem voerden, gecodeerd als de aanwezigheid of afwezigheid van specifieke DNA-strengen, identificeerde het netwerk het juiste karakter in meer dan 80 procent van de gevallen. Dit was een significante sprong voorwaarts, aangezien het aantoonde dat een moleculair systeem de complexiteit van een convolutioneel neuraal netwerk kan afhandelen, een type deep learning-algoritme dat moeilijk te implementeren is in traditionele chemische systemen. Het succes was te danken aan het vermogen om de verschillende delen van het netwerk geïsoleerd te houden tot het exacte moment waarop ze met elkaar moesten interageren, waardoor de crosstalk werd voorkomen die eerder de omvang van dergelijke systemen beperkte.

Naast patroonherkenning lieten de onderzoekers zien dat hun systeem kon leren en zich kon aanpassen. Ze programmeerden de chip om supervised learning uit te voeren, een proces waarbij het systeem zijn prestaties verbetert door zijn eigen fouten te corrigeren. In dit experiment werd het systeem getraind om onderscheid te maken tussen drie verschillende handgeschreven vormen. Het proces hield in dat het systeem een gok maakte, die gok vergeleek met het juiste antwoord, en vervolgens de verbindingen tussen de DNA-neuronen fysiek herstructureerde om de volgende poging te verbeteren. De onderzoekers observeerden dat het systeem zijn interne gewichten, die de sterkte van de verbindingen tussen neuronen vertegenwoordigen, kon aanpassen en uiteindelijk 100 procent nauwkeurigheid bereikte bij het herkennen van de vormen. Dit toonde aan dat het platform niet slechts een statische rekenmachine was, maar een dynamische machine die in staat is tot zelfoptimalisatie door middel van fysieke herconfiguratie.

De meest directe toepassing van deze technologie verscheen in het veld van de medische diagnostiek. Het team gebruikte hun moleculaire computer om klinische bloesserummonsters te analyseren om verschillende soorten kanker te detecteren en te classificeren. Ze ontwierpen een tweestapsbeslissingsproces. Eerst bepaalde een support vector machine, een type algoritme dat wordt gebruikt voor classificatie, of een monster afkomstig was van een gezond persoon of van een patiënt met kanker. Als het monster als kankerkrijgend werd geïdentificeerd, bepaalde een tweede neuraal netwerk het specifieke type kanker, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen long-, lever- en eierstokkanker. Het systeem werd getest op monsters van vijftien patiënten en vijf gezonde controles. Het identificeerde kanker correct in 90 procent van de gevallen en onderscheidde het specifieke kankertype nauwkeurig in 90 procent van de positieve gevallen. Het systeem vertoonde ook een zeer hoge specificiteit, waarbij het gezonde monsters in bijna alle gevallen als gezond identificeerde. Deze resultaten suggereren dat de technologie uiteindelijk kan worden gebruikt voor draagbare, geautomatiseerde diagnostische apparaten die complexe biologische monsters direct op de plek van zorg kunnen analyseren.

De betekenis van dit werk strekt zich uit voorbij de specifieke resultaten van de experimenten. Het vestigt een nieuw engineeringframework voor moleculaire computing dat de fysieke hardware scheidt van het logische programma. In traditionele moleculaire computing was het ontwerp van het chemische netwerk nauw verbonden met het fysieke mengsel, wat opschalen moeilijk maakte. In dit nieuwe systeem is de hardware een herbruikbaar platform van elektroden en reservoirs, terwijl het "programma" simpelweg een set instructies is die de machine vertelt welke druppeltjes te bewegen. Deze ontkoppeling betekent dat hetzelfde fysieke apparaat kan worden herprogrammeerd om geheel andere taken uit te voeren, van het herkennen van handschrift tot het diagnosticeren van ziekten, simpelweg door de software te wijzigen die de bewegingen van de druppeltjes bestuurt. De onderzoekers merkten op dat de huidige beperkingen nu voornamelijk gerelateerd zijn aan de dichtheid van de elektroden op de chip, en niet aan de chemische interacties zelf, wat suggereert dat verdere verbeteringen in fabricage kunnen leiden tot nog grotere en complexere moleculaire computers.

Deze aanpak adresseert ook een langlopende uitdaging in het veld: het onvermogen om de timing en locatie van moleculaire interacties te controleren. Door reacties te beperken tot discrete druppeltjes en ze alleen te verplaatsen wanneer dat nodig is, hebben de onderzoekers de willekeur geëlimineerd die eerdere pogingen heeft geteisterd. Het systeem werkt als een proces dat niet in evenwicht is, wat betekent dat het voortdurend wordt aangedreven door externe energie om zijn structuur en functie te behouden, in plaats van te vertrouwen op de passieve bezinking van moleculen. Deze actieve controle maakt een niveau van precisie en betrouwbaarheid mogelijk die voorheen onbereikbaar was in een biologische context. Het vermogen om miljoenen operaties parallel uit te voeren, met behulp van duizenden tegelijk bewegende druppeltjes, opent de deur naar het verwerken van biologische informatie op een schaal die overeenkomt met de complexiteit van levende systemen.

De onderzoekers voorzien een toekomst waarin deze technologie wordt geïntegreerd met geautomatiseerde modules voor het extraheren en amplificeren van genetisch materiaal uit biologische monsters. Dit zou een gesloten systeem creëren dat in staat is om een ruw monster, zoals een druppel bloed, te nemen en een diagnostisch antwoord te leveren zonder enige menselijke tussenkomst. Hoewel het huidige systeem externe apparatuur vereist om de elektroden te besturen en de resultaten af te lezen, bieden de principes die hier zijn gedemonstreerd een duidelijk pad naar volledig autonome, intelligente biosensoren. Het werk beweert niet alle problemen van moleculaire computing te hebben opgelost, maar heeft een fundamentele barrière weggenomen die de groei van het veld had verhinderd. Door te bewijzen dat grootschalige, complexe neurale netwerken kunnen worden gebouwd en gecontroleerd met behulp van DNA en microfluidica, hebben de onderzoekers aangetoond dat de droom van moleculaire machine learning niet langer slechts een theoretische mogelijkheid is, maar een praktische realiteit.

De implicaties voor de geneeskunde en biologie zijn diepgaand. Als moleculaire computers klein en goedkoop genoeg kunnen worden gemaakt, zouden ze direct in medische apparaten of zelfs in het lichaam zelf kunnen worden ingebed om de gezondheid in realtime te monitoren. Ze zouden de vroegste tekenen van ziekte kunnen detecteren door de chemische handtekeningen van cellen te analyseren, en daarmee een niveau van gevoeligheid bieden dat de huidige elektronische sensoren niet kunnen evenaren. Het vermogen om complexe berekeningen rechtstreeks op biologische moleculen uit te voeren, betekent dat de analyse kan plaatsvinden in de natuurlijke omgeving van de data, wat de noodzaak voor tijdrovende en foutgevoelige monsterpreparatie elimineert. Dit zou de manier waarop ziekten worden gediagnosticeerd en behandeld kunnen revolutioneren, waardoor precisiegeneeskunde toegankelijker en efficiënter wordt.

Uiteindelijk vertegenwoordigt dit onderzoek een verschuiving in hoe we over computing denken. Het beweegt weg van het idee dat berekeningen in silicium en elektriciteit moeten plaatsvinden, en omarmt de mogelijkheid dat dit in water en DNA kan gebeuren. De onderzoekers hebben aangetoond dat door de principes van engineeringcontrole toe te passen op biologische systemen, we de kracht van moleculaire interacties kunnen aanwenden om taken uit te voeren die ooit als onmogelijk werden beschouwd. Het DNA-gecodeerde microfluidische geïntegreerde circuit is niet alleen een nieuw type computer; het is een nieuwe manier van denken over de relatie tussen biologie en technologie. Het suggereert dat de toekomst van computing misschien niet gaat over het bouwen van snellere chips, maar over het bouwen van slimmere, meer aanpasbare systemen die direct kunnen interageren met de levende wereld. De reis van een chaotische chemische mengeling naar een gestructureerde, programmeerbare machine is voltooid, en de weg vooruit is nu duidelijk.