Development and External Validation of a 72-Hour Dynamic Trajectory-Based Machine Learning Model for Mortality Prediction in ICU Patients with Sepsis and Pre-Existing Hypertension

Sintesi Tecnica: Modello di ML basato su traiettorie dinamiche a 72 ore per la mortalità da sepsi in pazienti critici ipertesi

Problematica
La sepsi rimane una delle principali cause di mortalità in tutto il mondo, con una gestione complicata dalla presenza di ipertensione preesistente. I pazienti con ipertensione cronica presentano un'alterazione dell'autoregolazione vascolare e una ridotta compliance vascolare, il che potrebbe richiedere pressioni di perfusione più elevate per mantenere il flusso ematico agli organi rispetto ai pazienti non ipertesi. Sebbene le linee guida suggeriscano un target di pressione arteriosa media (MAP) ≥65 mmHg, l'obiettivo ottimale per i pazienti ipertesi settici rimane incerto, poiché target inferiori potrebbero essere collegati all'insufficienza renale acuta. Inoltre, i punteggi di gravità convenzionali (es. SOFA, SAPS II) si basano ampiamente su variabili basali statiche e possono non riuscire a catturare l'evoluzione delle traiettorie fisiologiche e l'eterogeneità delle risposte al trattamento durante la fase critica iniziale della rianimazione in Unità di Terapia Intensiva (ICU). Esiste una mancanza di strumenti prognostici specificamente progettati per integrare i dati precoci dinamici di emodinamica e perfusione per questa specifica popolazione ad alto rischio.

Metodologia
Questo studio ha impiegato un disegno di coorte retrospettivo utilizzando due database di terapia intensiva pubblicamente disponibili: MIMIC-IV (coorte di sviluppo) ed eICU-CRD (coorte di validazione esterna).

• Selezione della Coorte: Lo studio si è concentrato su pazienti adulti (18–89 anni) con sepsi e ipertensione preesistente. I criteri di inclusione richiedevano la prima ammissione in ICU, una degenza in ICU ≥72 ore e l'uso di agenti vasoattivi entro le prime 72 ore. Sono stati esclusi i pazienti con una percentuale di dati mancanti superiore al 20% per i predittori candidati.
• Ingegneria delle Caratteristiche (Feature Engineering):
  • Variabili Statiche: Dati demografici, comorbidità, parametri vitali iniziali, risultati di laboratorio e punteggi di gravità registrati nelle prime 72 ore.
  • Variabili Dinamiche: Le misurazioni continue e ripetute sono state riorganizzate in sei finestre temporali consecutive da 12 ore ciascuna all'interno delle prime 72 ore. Per ogni finestra, sono state estratte le caratteristiche delle serie temporali, inclusi il primo valore, l'ultimo valore, la media, la pendenza (slope), la deviazione standard e l'ampiezza del cambiamento.
  • Pre-elaborazione: I valori mancanti sono stati gestiti tramite Imputazione Multipla mediante Equazioni a Catena (MICE). SOFA e SAPS II sono stati esclusi dal processo di selezione delle caratteristiche per fungere esclusivamente da comparatori di riferimento (benchmark).
• Selezione delle Caratteristiche: È stato applicato un approccio in due fasi:
  1. Algoritmo Boruta: Utilizzato per uno screening ampio volto a identificare le variabili associate alla mortalità intraospedaliera.
  2. Regressione LASSO: Applicata alle variabili selezionate da Boruta per ridurre ulteriormente la dimensionalità e selezionare l'insieme finale di caratteristiche.
• Sviluppo del Modello: Sette algoritmi di machine learning sono stati addestrati e confrontati utilizzando la validazione incrociata a 5 pieghe (5-fold cross-validation): Regressione Logistica, Support Vector Machine (SVM), k-Nearest Neighbors (KNN), Random Forest, Rete Neurale a Retropropagazione (BPNN), LightGBM e XGBoost. Il modello con le migliori prestazioni è stato sottoposto a calibrazione della probabilità sigmoidale.
• Metriche di Valutazione: Le prestazioni sono state valutate tramite l'Area Sotto la Curva ROC (AUC), accuratezza, sensibilità, specificità, Valore Predittivo Positivo (PPV), Valore Predittivo Negativo (NPV), punteggio di Brier, pendenza di calibrazione e Analisi della Curva Decisionale (DCA). I valori SHAP (Shapley Additive Explanations) sono stati utilizzati per l'interpretabilità del modello.

Risultati Chiave

• Caratteristiche della Coorte: La coorte di sviluppo (MIMIC-IV) comprendeva 1.215 pazienti (403 decessi, mortalità del 33,2%). La coorte di validazione esterna (eICU-CRD) comprendeva 1.747 pazienti (516 decessi, mortalità del 29,5%). I non sopravvissuti nella coorte di sviluppo presentavano tassi più elevati di AKI (insufficienza renale acuta), ventilazione meccanica e uso di agenti vasoattivi, insieme a livelli più alti di lattato e fabbisogno di norepinefrina.
• Prestazioni del Modello (Validazione Interna):
  • XGBoost_Sigmoid (XGBoost calibrato) ha ottenuto le migliori prestazioni con un'AUC di 0,7819 ± 0,0493, accuratezza di 0,7364 e specificità di 0,8758.
  • L'AUC aggregata out-of-fold per XGBoost_Sigmoid era di 0,778, superando SOFA (0,540) e SAPS II (0,638).
  • L'analisi di calibrazione ha mostrato una pendenza di 1,0490 e un punteggio di Brier di 0,1783.
• Validazione Esterna:
  • Nella coorte eICU-CRD, il modello ha raggiunto un'AUC di 0,713 con un punteggio di Brier di 0,1854 e una pendenza di calibrazione di 0,7440.
  • L'Analisi della Curva Decisionale ha indicato un beneficio netto rispetto alle strategie "tratta-nessuno" attraverso soglie di probabilità compresi tra 0,05 e 0,30.
  • La stratificazione del rischio ha dimostrato un aumento progressivo della mortalità osservata: 13,7% (basso rischio), 27,5% (rischio medio) e 47,3% (alto rischio).
• Importanza delle Caratteristiche (Analisi SHAP): I predittori più influenti identificati sono stati la Scala di Glasgow (GCS), la diuresi media, la frequenza cardiaca media, l'ultimo fabbisogno di norepinefrina, l'età, l'indice di Charlson, l'ultima diuresi, la conta piastrinica, il lattato medio e la pendenza del base excess. Un GCS inferiore, una diuresi inferiore, un maggiore fabbisogno di norepinefrina, un'età avanzata e un lattato più elevato sono stati associati a un aumento del rischio di mortalità.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori affermano che questo studio ha sviluppato e validato esternamente con successo un modello di machine learning con landmark a 72 ore specificamente per i pazienti in terapia intensa con sepsi e ipertensione preesistente. La significatività primaria del lavoro risiede in:

1. Integrazione delle Traiettorie Dinamiche: A differenza dei punteggi convenzionali che si basano su istantanee statiche, questo modello incorpora le tendenze precoci dinamiche di emodinamica e perfusione (su 72 ore), catturando la risposta del paziente alla rianimazione.
2. Discriminazione Superiore: Il modello XGBoost_Sigmoid ha dimostrato una migliore capacità di discriminazione rispetto ai punteggi di gravità tradizionali (SOFA e SAPS II) nella validazione interna.
3. Utilità Clinica per la Rivalutazione: Gli autori sostengono che il modello non sia inteso come uno strumento basato solo sull'ammissione, ma piuttosto come un meccanismo per la rivalutazione precoce del rischio dopo la fase iniziale di rianimazione. Esso consente ai clinici di stratificare i pazienti in gruppi a basso, medio e alto rischio in base alla loro traiettoria fisiologica, potenzialmente aiutando nell'identificazione di pazienti che potrebbero richiedere una gestione più aggressiva o un monitoraggio più stretto.
4. Interpretabilità: Attraverso l'analisi SHAP, il modello fornisce intuizioni trasparenti sui driver chiave della mortalità (es. stato neurologico, perfusione renale, dipendenza da vasopressori), allineandosi con il ragionamento clinico riguardante la fisiopatologia della sepsi nei pazienti ipertesi.

Lo studio conclude che, sebbene il modello mantenga una prestazione moderata nella validazione esterna, sono necessarie ulteriori validazioni prospettiche e ricalibrazioni locali prima che possa essere implementato come strumento standard di supporto alle decisioni cliniche al letto del paziente.