Development and External Validation of a 72-Hour Dynamic Trajectory-Based Machine Learning Model for Mortality Prediction in ICU Patients with Sepsis and Pre-Existing Hypertension

Technische Samenvatting: 72-uurs Dynamisch Trajectgebaseerd ML-model voor Sepsis-mortaliteit bij Hypertensieve IC-patiënten

Probleemstelling
Sepsis blijft een wereldwijde leidende oorzaak van mortaliteit, waarbij het beheer wordt bemoeilijkt door de aanwezigheid van pre-existente hypertensie. Patiënten met chronische hypertensie vertonen een veranderde vasculaire autoregulatie en verminderde vasculaire compliantie, wat potentieel hogere perfusiestatussen vereist om de orgaanbloedstroom te handhaven in vergelijking met niet-hypertensieve patiënten. Hoewel richtlijjen een MAP-doelwaarde van ≥65 mmHg suggereren, blijft de optimale doelwaarde voor hypertensieve sepsispatiënten onzeker; lagere doelwaarden kunnen mogelijk gelinkt zijn aan acuut nierfalen. Bovendien vertrouwen conventionele ernstscores (bijv. SOFA, SAPS II) grotendeels op statische baseline-variabelen en kunnen zij er niet in slagen de evoluerende fysiologische trajecten en heterogene behandelingsresponsen tijdens de kritieke vroege reanimatiefase op de Intensive Care Unit (ICU) te vatten. Er is een gebrek aan prognostische instrumenten die specif kind specifiek ontworpen zijn om vroege dynamische hemodynamische en perfusiedata te integreren voor deze specifieke risicovolle populatie.

Methodologie
Deze studie maakte gebruik van een retrospectief cohortontwerp waarbij gebruik werd gemaakt van twee publiek beschikbare kritieke zorgdatabases: MIMIC-IV (ontwikkelingscohort) en eICU-CRD (extern validatiecohort).

• Cohortselectie: De studie richtte zich op volwassen patiënten (18–8年) met sepsis en pre-existente hypertensie. Inclusiecriteria vereisten een eerste ICU-opname, een ICU-verblijfsduur van ≥72 uur en het gebruik van vasoactieve middelen binnen de eerste 72 uur. Patiënten met >20% ontbrekende gegevens in kandidaat-voorspellers werden uitgesloten.
• Feature Engineering:
  • Statische Variabelen: Demografie, comorbiditeiten, initiële vitale functies, laboratoriumresultaten en ernstscores geregistreerd binnen de eerste 72 uur.
  • Dynamische Variabelen: Continue en herhaalde metingen werden geherorganiseerd in zes opeenvolgende vensters van 12 uur binnen de eerste 72 uur. Voor elk venster werden tijdreeks-features geëxtraheerd, inclus\nuit de eerste waarde, laatste waarde, gemiddelde, helling (slope), standaarddeviatie en veranderingsamplitude.
  • Preprocessing: Ontbrekende waarden werden afgehandeld met Multiple Imputation by Chained Equations (MICE). SOFA en SAPS II werden uit het proces van featureselectie uitgesloten om uitsluitend als benchmark-vergelijkingsinstrumenten te dienen.
• Feature Selectie: Een tweestapsbenadering werd toegepast:
  1. Boruta Algoritme: Gebruikt voor brede screening om variabelen te identificeren die geassocieerd zijn met ziekenhuissterfte.
  2. LASSO Regressie: Toegepast op de door Boruta geselecteerde variabelen om de dimensionaliteit verder te reduceren en de uiteindelijke featureset te selecteren.
• Modelontwikkeling: Zeven machine learning-algoritmen werden getraind en vergeleken met behulp van 5-voudige kruisvalidatie: Logistische Regressie, Support Vector Machine (SVM), k-Nearest Neighbors (KNN), Random Forest, Backpropagation Neural Network (BPNN), LightGBM en XGBoost. Het best presterende model onderging sigmoid waarschijnlijkheidscalibratie.
• Evaluatiemetrieken: Prestaties werden beoordeeld met behulp van de Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve (AUC), accuratesse, sensitiviteit, specificiteit, Positieve Voorspellende Waarde (PPV), Negatieve Voorspellende Waarde (NPV), Brier-score, kalibratieslope en Decision Curve Analysis (DCA). SHAP (Shapley Additive Explanations) waarden werden gebruikt voor de interpreteerbaarheid van het model.

Belangrijkste Resultaten

• Cohortkenmerken: Het ontwikkelingscohort (MIMIC-IV) omvatte 1.215 patiënten (403 sterfgevallen, 33,2% mortaliteit). Het externe validatiecohort (eICU-CRD) omvatte 1.747 patiënten (516 sterfgevallen, 29,5% mortaliteit). Niet-overlevers in het ontwikkelingscohort vertoonden hogere percentages AKI, mechanische ventilatie en gebruik van vasoactieve middelen, evenals hogere lactaatwaarden en norepinefrine-behoeften.
• Modelprestaties (Interne Validatie):
  • XGBoost_Sigmoid (gekalibreerde XGBoost) behaalde de beste prestaties met een AUC van 0,7819 ± 0,0493, accuratesse van 0,7364 en specificiteit van 0,8758.
  • De gepoolde out-of-fold AUC voor XGBoost_Sigmoid was 0,778, wat superieur was aan SOFA (0,540) en SAPS II (0,638).
  • De kalibratieanalyse toonde een helling van 1,0490 en een Brier-score van 0,1783.
• Externe Validatie:
  • In de eICU-CRD cohort bereikte het model een AUC van 0,713 met een Brier-score van 0,1854 en een kalibratieshelling van 0,7440.
  • Decision Curve Analysis gaf een netto voordeel aan ten opzichte van "treat-none" strategieën over drempelwaarde-kansen van 0,05–0,30.
  • Risicostratificatie toonde een stapsgewijze toename in geobserveerde mortaliteit: 13,7% (laag risico), 27,5% (medium risico) en 47,3% (hoog risico).
• Feature Belang (SHAP Analyse): De meest invloedrijke voorspellers die zijn geïdentificeerd waren de Glasgow Coma Scale (GCS), gemiddelde urineproductie, gemiddelde hartslag, laatste norepinefrine-behoefte, leeftijd, Charlson-index, laatste urineproductie, plaatjescount, gemiddelde lactaat en base excess slope. Lagere GCS, lagere urineproductie, hogere norepinefrine-behoeften, oudere leeftijd en hogere lactaatwaarden waren geassocieerd met een verhoogd mortaliteitsrisico.

Betekenis en Claims
De auteurs claimen dat deze studie succesvol een 72-uurs landmark machine learning-model heeft ontwikkeld en extern heeft gevalideerd, specifiek voor IC-patiënten met sepsis en pre-existente hypertensie. De primaire betekenis van het werk ligt in:

1. Integratie van Dynamische Trajecten: In tegen tegenstelling tot conventionele scores die vertrouwen op statische momentopnames, incorporeert dit model vroege dynamische hemodynamische en perfusietrends (over 72 uur), waardoor de respons van de patiënt op reanimatie wordt gevangen.
2. Superieure Discriminatie: Het XGBoost_Sigmoid model vertoonde een betere discriminatie dan traditionele ernstscores (SOFA en SAPS II) in de interne validatiecohort.
3. Klinische Bruikbaarheid voor Herbeoordeling: De auteurs stellen dat het model niet bedoeld is als een instrument enkel bij opname, maar als een mechanisme voor vroege risicoherebeoordeling na de initiële reanimatiefase. Het stelt clinici in staat om patiënten te stratificeren in laag-, medium- en hoogrisicogroepen op basis van hun fysiologische traject, wat potentieel kan helpen bij de identificatie van patiënten die meer agressief management of nauwere monitoring vereisen.
4. Interpreteerbaarheid: Door middel van SHAP-analyse biedt het model transparante inzichten in de belangrijkste drijvers van mortaliteit (bijv. neurologische status, renale perfusie en afhankelijkheid van vasopressoren), wat aansluit bij de klinische redenering omtrent de pathofysiologie van sepsis bij hypertensieve patiënten.

De studie concludeert dat hoewel het model een matige prestatie behoudt in externe validatie, verdere prospectieve validatie en lokale recalibratie noodzakelijk zijn voordat het kan worden geïmplementeerd als een standaard klinische beslissingsondersteuning aan het bed.