Development and External Validation of a 72-Hour Dynamic Trajectory-Based Machine Learning Model for Mortality Prediction in ICU Patients with Sepsis and Pre-Existing Hypertension

Resumo Técnico: Modelo de ML de Trajetória Dinâmica de 72 Horas para Mortalidade por Sepse em Pacientes de UTI Hipertensos

Definição do Problema
A sepse continua sendo uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo, com o manejo complicado pela presença de hipertensão pré-existente. Pacientes com hipertensão crônica exibem uma regulação autônoma vascular alterada e redução da complacência vascular, potencialmente exigindo pressões de perfusão mais elevadas para manter o fluxo sanguíneo orgânico em comparação com pacientes não hipertensos. Embora as diretrizes sugiram uma meta de pressão arterial média (PAM) ≥65 mmHg, o alvo ideal para pacientes sépticos hipertensos permanece incerto, com alvos mais baixos potencialmente ligados à lesão renal aguda. Além disso, os escores de gravidade convencionais (ex: SOFA, SAPS II) dependem amplamente de variáveis basais estáticas e podem falhar em capturar as trajetórias fisiológicas evolutivas e as respostas heterogêneas ao tratamento durante a fase crítica inicial de ressuscitação na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Há uma carência de ferramentas prognósticas especificamente desenhadas para integrar dados hemodinâmicos e de perfusão dinâmicos precoces para esta população específica de alto risco.

Metodologia
Este estudo empregou um delineamento de coorte retrospectiva utilizando dois bancos de dados de cuidados críticos publicamente disponíveis: MIMIC-IV (coorte de desenvolvimento) e eICU-CRD (coorte de validação externa).

• Seleção da Coorte: O estudo focou em pacientes adultos (18–89 anos) com sepse e hipertensão pré-existente. Os critérios de inclusão exigiram primeira admissão na UTI, tempo de permanência na UTI ≥72 horas e uso de agentes vasoativos nas primeiras 72 horas. Pacientes com >20% de dados ausentes nos preditores candidatos foram excluídos.
• Engenharia de Atributos (Feature Engineering):
  • Variáveis Estáticas: Demografia, comorbidades, sinais vitais iniciais, resultados laboratoriais e escores de gravidade registrados nas primeiras 72 horas.
  • Variáveis Dinâmicas: Medições contínuas e repetidas foram reorganizadas em seis janelas consecutivas de 12 horas dentro das primeiras 72 horas. Para cada janela, atributos de séries temporais foram extraídos, incluindo o primeiro valor, último valor, média, inclinação (slope), desvio padrão e amplitude de variação.
  • Pré-processamento: Valores ausentes foram tratados utilizando Imputação Múltipla por Equações Encadeadas (MICE). O SOFA e o SAPS II foram excluídos do processo de seleção de atributos para servirem exclusivamente como comparadores de referência (benchmarks).
• Seleção de Atributos: Foi aplicada uma abordagem de duas etapas:
  1. Algoritmo Boruta: Utilizado para triagem ampla para identificar variáveis associadas à mortalidade hospitalar.
  2. Regressão LASSO: Aplicada às variáveis selecionadas pelo Boruta para reduzir ainda mais a dimensionalidade e selecionar o conjunto final de atributos.
• Desenvolvimento do Modelo: Sete algoritmos de aprendizado de máquina foram treinados e comparados usando validação cruzada de 5 dobras (5-fold cross-validation): Regressão Logística, Máquina de Vetores de Suporte (SVM), k-Vizinhos Mais Próximos (KNN), Floresta Aleatória (Random Forest), Rede Neural de Retropropagação (BPNN), LightGBM e XGBoost. O melhor modelo apresentou calibração de probabilidade sigmoide.
• Métricas de Avaliação: O desempenho foi avaliado através da Área Sob a Curva ROC (AUC), acurácia, sensibilidade, especificidade, Valor Preditivo Positivo (VPP), Valor Preditivo Negativo (VPN), escore de Brier, inclinação de calibração e Análise de Curva de Decisão (DCA). Valores SHAP (Shapley Additive Explanations) foram utilizados para a interpretabilidade do modelo.

Principais Resultados

• Características da Coorte: A coorte de desenvolvimento (MIMIC-IV) incluiu 1.215 pacientes (403 óbitos, 33,2% de mortalidade). A coorte de validação externa (eICU-CRD) incluiu 1.747 pacientes (516 óbitos, 29,5% de mortalidade). Os não sobreviventes na coorte de desenvolvimento exibiram taxas mais altas de IRA (lesão renal aguda), ventilação mecânica e uso de agentes vasoativos, além de lactato e necessidade de norepinefrina mais elevados.
• Desempenho do Modelo (Validação Interna):
  • XGBoost_Sigmoid (XGBoost calibrado) alcançou o melhor desempenho com um AUC de 0,7819 ± 0,0493, acurácia de 0,7364 e especificidade de 0,8758.
  • O AUC agrupado fora da dobra (out-of-fold) para o XGBoost_Sigmoid foi de 0,778, superando o SOFA (0,540) e o SAPS II (0,638).
  • A análise de calibração mostrou uma inclinação de 1,0490 e um escore de Brier de 0,1783.
• Validação Externa:
  • Na coorte eICU-CRD, o modelo alcançou um AUC de 0,713 com um escore de Brier de 0,1854 e uma inclinação de calibração de 0,7440.
  • A Análise de Curva de Decisão indicou um benefício líquido sobre estratégias de "não tratar" em limiares de probabilidade de 0,05–0,30.
  • A estratificação de risco demonstrou um aumento gradual na mortalidade observada: 13,7% (baixo risco), 27,5% (médio risco) e 47,3% (alto risco).
• Importância dos Atributos (Análise SHAP): Os preditores mais influentes identificados foram Escala de Coma de Glasgow (GCS), débito urinário médio, frequência cardíaca média, última necessidade de norepinefra, idade, índice de Charlson, último débito urinário, contagem de plaquetas, lactato médio e inclinação do excesso de base. Menor GCS, menor débito urinário, maiores necessidades de norepinefra, idade avançada e lactato elevado foram associados ao aumento do risco de mortalidade.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este estudo desenvolveu e validou externamente um modelo de aprendizado de máquina de marco temporal (landmark) de 72 horas especificamente para pacientes de UTI com sepse e hipertensão pré-existente. A principal significância do trabalho reside em:

1. Integração de Trajetórias Dinâmicas: Diferente dos escores convencionais que dependem de instantâneos estáticos, este modelo incorpora tendências hemodinâmicas e de perfusão dinâmicas precoces (ao longo de 72 horas), capturando a resposta do paciente à ressuscitação.
2. Discriminação Superior: O modelo XGBoost_Sigmoid demonstrou melhor discriminação do que os escores de gravidade tradicionais (SOFA e SAPS II) na validação interna.
3. Utilidade Clínica para Reavaliação: Os autores postulam que o modelo não é destinado apenas para o momento da admissão, mas sim como um mecanismo de reavaliação de risco precoce após a fase inicial de ressuscitação. Ele permite que clínicos estratifiquem pacientes em grupos de baixo, médio e alto risco com base em sua trajetória fisiológica, podendo auxiliar na identificação de pacientes que podem exigir manejo mais agressivo ou monitoramento mais próximo.
4. Interpretabilidade: Através da análise SHAP, o modelo fornece insights transparentes sobre os principais impulsionadores da mortalidade (ex: estado neurológico, perfusão renal e dependência de vasopressores), alinhando-se ao raciocínio clínico referente à fisiopatologia da sepse em pacientes hipertensos.

O estudo conclui que, embora o modelo mantenha um desempenho moderado na validação externa, são necessárias validações prospectivas adicionais e recalibração local antes que ele possa ser implementado como uma ferramenta de suporte à decisão clínica padrão à beira do leito.