Towards coevolution-aware ancestral sequence reconstruction

あなたは、100年前の有名な料理のレシピを推測しようとしていると想像してください。手元には、その料理の現代版（「現存する」タンパク質）のリストと、それらがどのように関連しているかを示す家系図があります。あなたの目標は、オリジナルの、古代のレシピが正確にどのようなものであったかを突き止めることです。科学者たちはこれを**祖先配列再構成（ASR）**と呼んでいます。

長い間、これを行う標準的な方法は、まるで各材料を個別に見てレシピを推測するようなものでした。もし現代の料理の90%が塩を使っているなら、古い手法では、古代のレシピも間違いなく塩を使っていたと想定します。もし90%が胡椒を使っているなら、胡椒を使っていたと想定します。これは、あらゆる材料が互いに無関係であるかのように扱う手法です。

問題点：「ソロ」の材料による間違い
この論文は、この「ソロ」のアプローチには欠陥があると考えています。なぜなら、レシピにおける材料（あるいはタンパク質におけるアミノ酸）は、単独で存在するわけではなく、深く結びついているからです。実際のキッチンでは、もし大量の辛い唐辛子を加えるなら、味のバランスをとるために砂糖ももっと加える必要があるかもしれません。タンパク質の構造の一部分を変更すると、全体を安定させるために別の部分の変更を余儀なくされることがよくあります。科学者たちはこれを**エピスタシス（または共進化）**と呼びます。

古い手法は、これらのつながりを無視しています。これにより、2つの悪い結果が生じます。

1. 「完璧すぎる」推測： コンピュータは、数学的には完璧に見えるものの、材料同士が衝突してしまうため、現実には調理不可能な単一の「最高の」レシピを選び出してしまいます。
2. 「ランダムな」推測： もし科学者がいくつかの異なる可能性のあるレシピを生成しようとすると、水と油だけでできたケーキのような、物理的に不可能な組み合わせを生み出してしまう可能性があります。

新しい解決策：「チームワーク」のアプローチ
著者たちは、材料がどのように「対話」するかを理解しているマスターシェフのような振る舞いをする、新しい手法を紹介しています。彼らは、標準的な家系図分析と、**直接結合解析（DCA）**と呼ばれるテクニックを組み合わせました。

DCAを、何千もの現代の料理人たちを観察することによって「キッチンのルール」を学ぶ方法だと考えてみてください。それは、「もし材料Aを使うなら、それを機能させるために材料Bも必ず使わなければならない」ということを解明します。

この新しいフレームワークは、これらのルールを用いて再構成をガイドします。単一の完璧な配列や、ランダムな配列の集まりを推測するのではなく、候補となる祖先のチームを生成します。これらの候補は以下の条件を満たしています。

• 家系図に適合している（系統学的に一貫している）。
• 「キッチンのルール」に従っている（残基間の制約を尊重している）。
• 不確実性を保持している（すべての材料について100%確信しているわけではないが、それらがどのように適合するかは分かっている、ということを認めている）。

どのようにテストしたか
これを証明するために、科学者たちは単に推測しただけではありません。彼らは「タイムマシン」のようなシミュレーションを作成しました。彼ら自身がルールを書いたため、正確な「正解（グラウンド・トゥルース）」のレシピを知っている架空の進化の歴史を作り出したのです。そして、その祖先を「ソロ」の手法と、彼らの新しい「チームワーク」の手法を用いて再構成することを試みました。

結果
彼らがこれを実際の生物学的例（具体的には、抗生物質を分解する酵素である$\beta$-ラクタマーゼと、タンパク質がDNAに付着するのを助けるDNA結合ドメイン）でテストしたところ、以下のことが分かりました。

• 材料同士の「チームワーク」に大きく依存している場合、新しい手法の方が正しい古代の配列を推測する上でより優れた成果を上げた。
• 新しい手法は、自然界に見られるような、実際に機能するタンパク質としての特徴を持つ、妥当な祖先のグループを生成した（奇妙で壊れた組み合わせではなく）。

要約
この論文は、タンパク質の進化を独立したダイスのロール（投げもの）のゲームとしてではなく、すべての動きがパートナーに依存する複雑なダンスとして扱う新しいツールを提示しています。これらのつながりを尊重することで、この新しい手法は、私たちの古代の分子的な祖先が実際にどのような姿であったのかについて、より明確で現実的な姿を描き出しています。