A Physiologically Detailed Biomechanical Model of the Mouse Distal Forelimb for Simulation of Fine Motor Control

技術要約：マウス遠位前肢の生理学的に詳細なバイオメカニカルモデル

問題提起
手首や指の微細な運動制御は、巧緻なリーチングや物体操作といったマウスの行動において極めて重要であり、神経筋協調および感覚運動統合を研究するための重要な実験システムとなっている。しかし、既存のマウス前肢の筋骨格モデルは、遠位領域における解剖学的解像度が不足していることが多い。これまでのモデルでは、重要な遠位骨格要素（手根骨、中手骨、指節骨）、内在筋（虫様筋、骨間筋）、および複雑な腱の経路が簡略化されるか、あるいは省略されていた。さらに、マウスの肉球の小ささと密な組織構成により、筋骨格機能の直接的な実験的特性評価は困難であるため、直接的な測定が制限される場面において、テスト可能なバイオメカニカルな予測を生成できる高忠実度な計算フレームワークが必要とされている。

方法論
本研究では、以下のパイプラインを用いて、マウス遠位前肢の高解像度で生理学的に詳細な筋骨格モデルを開発した：

• 解剖学的再構築： モデルは、単一の11週齢雌性C57BL/6マウスのライトシート顕微鏡データから派生した。3D Slicerを用いた手動セグメンテーションにより、尺骨、橈骨、上腕骨、すべての手根骨、中手骨、および指I–Vの指節骨を再構築した。内在筋および外在筋は、腱の分岐や停止パターンを含め、個別にセグメンテーションされた。
• モデルのアセンブリ： セグメント化されたジオメトリはBlenderで処理され、OpenSim Creatorにインポートされた。モデルは28個の関節（18個が可動、10個が固定）で構成され、24の回転自由度を提供する。関節可動域は解剖学的に妥当な範囲に制約された。
• 筋腱の表現： 筋肉はDe Groote–Fregly 2016型のHill型アクチュエータとしてモデル化された。パスポイントは、手根管や関節を横切る腱の経路を維持するように、再構築された解剖学的構造に基づいて定義された。筋束の長さを解像することが困難であったため、生理学的横断面積（PCSA）は体積と長さから導出された解剖学的横断面積（ACSA）を用いて近似し、最大等尺性筋力は28 N/cm²の比張力を用いて推定した。明確な自由腱セグメントを解像できなかった筋肉については、腱の弛緩長をゼロに設定した。
• シミュレーション・プロトコル： 把握（grasping）、把握と回外（grasping with supination）、手関節屈曲（wrist flexion）、および第I指屈曲（digit I flexion）の4つのタスクをシミュレートした。2段階のワークフローが採用された：
  1. トルク駆動によるリファレンス： 最適制御問題（OpenSim Mocoを使用）を用いて、座標アクチュエータによるリファレンス・マーカー軌跡を生成した。
  2. 筋肉駆動によるトラッキング： 生成されたリファレンス軌跡を、MocoMarkerTrackingGoalを用いた筋肉駆動モデルによって追跡し、筋励起の二乗和を最小化した。
• 検証： モデルの性能は、トルク駆動シミュレーションと筋肉駆動シミュレーション間のマーカー軌跡の比較（二乗平均平方根誤差、RMSEの算出）、および時間シャッフル・コントロールとの比較によって評価された。さらに、把握・回外タスクにおけるシミュレートされた筋励起プロファイルを、自然な登攀行動（Koh et al., 2025）から得られたextensor carpi radialisおよびpalmaris longusの公開EMGデータと定性的に比較した。

主要な貢献

• 解剖学的忠実度： 本モデルは、すべての手根骨、中手骨、指節骨、および内在的な肉球筋（虫様筋、骨間筋、母指球筋/小指球筋）を含み、画像データから直接導出された腱の分岐を組み込んだ、マウス遠位前肢の完全な再構築を包含する初めてのモデルである。
• ライトシートによる派生： マイクロCTや機械的な操作性を考慮して最適化された付着点を利用した従来のモデルとは異なり、本モデルはライトシート顕微鏡法を利用しており、筋肉の経路と付着部が、機械的な操作性のために変更されることなく、画像データから直接保持されている。
• OpenSimの実装： モデルはOpenSimに実装されており、複雑で協調的な遠位運動をシミュレートするために高度な最適制御ツール（Moco）を使用することを可能にしている。これは、簡略化された筋肉力学に依存することが多い従来のMuJoCoベースのモデルとは対照的である。

結果

• 運動学的トラッキング： 筋肉駆動シミュレーションは、トルク駆動シミュレーションによって生成されたリファレンス運動学を正常に追跡した。全タスクおよび全マーカーにおいて、マーカー軌跡のRMSE値は0.017 mmから0.131 mmの範囲であった。
• 時間的特異性： 時間シャッフル・コントロールは、非シャッフル（実測）のペアリングよりも有意に高いRMSE値を示し、低エラー率が空間的な一致ではなく、リファレンス軌跡の正しい時間的追跡によるものであることを確認した。
• 筋励起パターン： 把握中のシミュレートされた筋励起プロファイルは、個々の筋肉間で明確な時間的変動（例：早期のピーク、持続的な活動、または後半の増加）を示したが、内在筋と外在筋の間の協調戦略における明確なグループレベルの差は明らかにならなかった。
• EMG比較： 実験的なEMGデータとの定性的比較では、広範な時間的類似性が示された。extensor carpi radialisは、実験的プロファイルとシミュレートされたプロファイルの両方で同様の増加傾向を示した。palmaris longusは両者で減少傾向を示したが、ピークのタイミングや初期から中期にかけての時間的挙動には差異が存在した。

意義および主張
著者らは、本研究が、従来のモデルよりも高い遠位解剖学的解像度を用いて、マウスの微細な運動制御、神経筋協調、および運動関連の障害を研究するための枠組みを確立したと主張している。手関節と指の解剖学を解明することで、本モデルは、特に内在筋と外在筋の統合を伴うタスクに関する、実験的にテスト可能なバイオメカニカルな予測を生成するためのプラットフォームを提供する。

本論文は、本モデルを、将来的な神経学的疾患（例：脳卒中、パーキンソン病による運動障害）および運動関連の障害に関する調査のための基礎として控えめに位置づけている。著者らは、現在の結果が、運動学を追跡し、生理学的に妥当な励起パターンを生み出す能力を示している一方で、特定の筋肉パラメータに関する直接的な生理学的測定値が欠如しているため、絶対的な力（フォース）の大きさはモデル依存の推定値であることを強調している。本モデルは、タスクに一致した実験データなしに生理学的メカニズムを確定的に検証するためではなく、運動欠損に関する仮説を生成し、介入を評価するための将来の研究を支援することを目的としている。モデルおよび関連ツールは、研究コミュニティによる再利用とさらなる評価を促進するために、オープンソースのリソースとして公開されている。