Positive selection tends to act on exposed extracellular regions and delineate interaction modules targeted by pathogens

生命とは、生物と環境との間の絶え間ない交渉である。人間にとって、この交渉が最も激しく行われるのは細胞の表面であり、そこは身体が外部の世界と接する場所である。ここでは、タンパク質が門番およびセンサーとして機能し、ウイルスや細菌といった脅威を認識すると同時に、他の細胞とコミュニケーションをとっている。数百万年にわたり、これらのタンパク質は変化への強烈な圧力にさらされてきた。あるタンパク質の変化が特定の脅威から生物の生存を助ける場合、その変化は保存され、次世代へと受け継がれる。ポジティブ・セレクション（正の選択）として知られるこのプロセスは、危険に対して常に一歩先を行くために、生命の仕組みを微調整するという自然のやり方である。科学者たちは、特定の遺伝子が他の遺伝子よりも速く変化することは古くから知っていたが、タンパク質の物理的な構造のどこで、どのようにしてこれらの変化が起こるのかを支配する正確なルールは、長らく謎のままであった。

ハンガリーの研究チームは、今やこれらの方則を前例のない明晰さで描き出した。数千のヒトタンパク質を調査し、それらを他の霊長類の対応するタンパク質と比較することで、彼らは自然が積極的に変化を促してきた特定の箇所を特定した。彼らの研究は、これらの進化的な変化がランダムではないことを明らかにしている。むしろ、それらは非常に特定の場所に集まっている。すなわち、細胞から突き出ているタンパク質の外表面、特にそれらのタンパク質が環境と接する場所である。この研究は、これらの変化の主な原動力は、病原体を認識し無力化する必要性であり、実質的に細胞の表面を、交戦規則が絶えず書き換えられるダイナミックな戦場へと変えていることを示唆している。

数十年にわたり、科学者たちはこれらの進化的な変化がどこで起こる可能性が最も高いかについて議論してきた。有力な理論の一つは、タンパク質の「天然変性領域」と呼ばれる、最も柔軟な部分が主な標的であるというものであった。これらは、固く結ばれたロープと比較して、緩んだ紐のような、タンキとした形状をとらないタンパク質のセクションである。これらは柔軟であるため、タンパク質の機能を損なうことなく容易に変化できると考えられていた。しかし、今回の新しい研究はこの見解に異を唱えている。922個の特定の特定のアミノ酸変化を精査した結果、これらの変化は柔軟で無秩序な領域には集中していなかった。代わりに、それらは細胞の外側に位置する、構造化された折り畳まれた部分に圧倒的に多く見られたのである。

研究者たちは、2つの主要なデータグループに焦点を当てた。一つは高品質で手作業によるチェックが行われた変化のセットであり、もう一つはより大規模なコンピュータ生成によるセットである。両者は同じ物語を語っていた。変化は、細胞から分泌されるタンパク質や、細胞膜に埋め込まれたタンパク質において最も一般的であった。具体的には、これらのタンパク質のうち、外部の世界に面している部分を標的にしていた。チームが細胞膜を貫通するタンパク質を調べた際、変化はほぼ例外なく細胞間の空間に突き出している部分である「細胞外ループ」に位置していることが分かった。このパターンは、免疫防御に関与するものなどの複雑なタンパク質ファミリーを調べた場合でも当てはまった。変化はタンパク質全体にランダムに散らばっているのではなく、表面上に密なクラスターを形成しており、外部世界と相互作用するように設計された特定のパッチ（斑点）を作り出しているようであった。

なぜこれらのパッチが重要なのかを理解するために、チームはヒトのタンパク質が病原体とどのように相互作用するかを調査した。彼らは、集積した変化が、ヒトのタンパク質がウイルスや細菌に触れる界面（インターフェース）のまさにその場所に位置していることを発見した。多くの場合、変化した特定のアミノ酸は、侵入してきた微生物に直接触れているものであった。これは、進化的な圧力が「軍拡競争」から来ていることを示唆している。つまり、病原体がヒトの細胞に付着しようと進化するにつれて、ヒトのタンパク質は、通常の仕事を遂行する能力を失うことなく、そのグリップ（把握力）を断ち切るために、形をわずかに変えるように進化するのである。研究では、免疫グロブリン・ドメインを持つものなど、これらの変化が繰り返し標的とされる特定のタンパク質ファミリーが特定された。これらのタンパク質は防衛の最前線として機能しており、その表面は感染から一歩先を行くために絶えず作り替えられている。

興味深いことに、この研究は、これらの進化的な変化がヒトの健康や疾患とどのように関連しているかについても調査した。研究者たちは、現代の人々に見られる遺伝的変異を調べた。彼らは、数百万年にわたってポジティブ・セレクションによって形作られてきたタンパク質上のスポットが、驚くほど変化に対して寛容であることを発見した。これらのスポットにおける変異は、有害であるよりも無害である可能性が高い。これは理にかなっている。なぜなら、自然がすでにこれらのスポットをテストし、変化させることが生存に有益であると判断しているならば、現代の人間におけるこれらのスポットでの変異がタンパク質の機能を壊す可能性は低いからである。さらに、この研究は、これらの進化的なホットスポットを含む遺伝子が、現在臨床開発の対象となっている薬のターゲットとなっている遺伝子としばしば一致していることも発見した。この重複は、感染症と戦うために進化の歴史によって形作られてきたまさにそのタンパク質が、新しい医学的治療の最も有望な候補でもあることを示唆している。

また、この研究は、これらの変化が「何ではないか」についても明確にしている。研究者たちは、これらの変化が、ヒトの体内でのタンパク質同士の相互作用を変える必要性によって駆動されているという考えを明確に否定した。実際、研究によれば、ヒトのタンパク質同士が接触するスポットは、しばしばポジティブ・セレクションを回避していることが分かった。これらの内部の接触点を変えることは、不可欠な身体機能を損なう可能性が高い。むしろ、進化的な圧力は外部、つまり環境に面している表面に向けられている。この区別は、人間の進化における根本的な原則を浮き彫りにしている。すなわち、私たちの生物学は、内部の仕組みをいかに変えるかよりも、私たちが日々直面する外部の脅威にいかに適応するかによって形作られているということである。

進化の歴史と詳細なタンパク質構造の3Dマップを組み合わせることで、本研究はヒトのタンパク質がいかに適応するかという、より洗練された全体像を提供している。それは、進化の最も活発な部位が、かつて最も可能性が高いと考えられていた柔軟で形を変えやすい領域ではなく、我々と世界の境界線となる、硬く露出した表面であることを示している。これらの表面は分子認識部位として機能し、侵入者を検知し、撃退するために絶えず進化している。この研究は、自然がタンパク質を変化させることを選んだ場所を見ることで、科学者が私たちの生物学の最も重要な部分を特定できることを示唆している。これらのスポットは単に過去の病との闘いの歴史的な足跡であるだけでなく、人間の変異を理解し、私たちの進化の強みに即した治療法を開発するための新たな指針ともなり得るのである。