Gain Control of Peripheral Input by Core Brain Thermosensors Drives Drosophila Thermoregulation

あらゆる生き物は、絶え間なく、目に見えない課題に直面している。それは、周囲の世界の温度が、生存に必要な温度と決して一致しないということである。昆虫のように自ら内部熱を生成できない動物にとって、その解決策は行動によるものである。彼らは、寒すぎるときは温かい場所を求め、暑すぎるときは涼しい場所を探して移動しなければならない。熱走性（thermotaxis）として知られるこのプロセスは、単純な反射ではない。それは複雑な計算である。動物は、今現在温度がどのように変化しているかを感知しなければならないが、同時に、自身の理想的な温度が何度であるかも知っていなければならない。もし空気が暖かくなってきているなら、それは良いことなのか、それとも悪いことなのか？ その答えは、動物が現在、自身の快適なゾーンに対してどこに位置しているかに完全に依存する。もし寒すぎれば、温暖化は歓迎される。しかし、もしすでに暑すぎれば、同じ温暖化の信号が、そこから離れろという警告となる。科学者たちを長年悩ませてきた謎は、脳がいかにしてこの計算を行うのかということである。どのようにして、極めて小さな神経系が「暖かくなってきている」という信号を受け取り、見たこともない特定の温度数に基づき、前進し続けるべきか、あるいは引き返すべきかを判断できるのだろうか。

ハーバード大学、ブランダイス大学、ケンブリッジ大学の研究チームは、ショウジョウバエの幼虫において、この問題を解決する回路を解明した。ショウジョウバエの卵から孵化した、透明で小さな虫を研究することで、彼らは意思決定を行う役割を果たす特定の脳細胞群を発見した。これらの細胞は単に温度を感知するのではない。彼らは、体からの入力情報と、動物の内部にある設定値（セットポイント）を天秤にかけているのである。研究者たちは、これらの脳細胞が、温度が特定の閾値を超えたときにのみ、体からの信号を増幅させるための特定のタンパク質を使用していることを発見した。このメカニズムにより、幼虫はいつ暖かさを求めるのをやめ、いつ回避し始めるべきかを正確に知ることができ、実質的に好ましい温度を定義することができるのである。

物語は、幼虫の体にあるセンサーから始まる。ショウジョウバエの幼虫には、背中に背側器官冷却細胞および背側器官温暖細胞と呼ばれる特殊な神経細胞を持っている。これらの細胞は非常に繊細であり、1秒間に0.01度という極めて小さな温度変化をも検知することができる。環境が暖かくなると温暖細胞が作動し、涼しくなると冷却細胞が作動する。しかし、これらの細胞には限界がある。彼らは変化の方向しか報告できないのだ。彼らは脳に「暖かくなってきている」と伝えるが、幼虫が現在、寒すぎるのか、それとも暑すぎるのかについては知らない。野生型の幼虫では、この信号は絶対温度に応じて異なる行動につながる。幼虫が摂氏20度の涼しい状態にいれば、温暖化は心地よく感じられ、動物は真っ直なる進み続ける。しかし、幼虫が摂氏29度の暑い状態にいれば、同じ温暖化の信号は不快に感じられ、動物はそこから離れる。研究者たちは、どの部分の脳がこの切り替えを行っているのかを知りたかった。

答えを見つけるために、科学者たちは、温度が中心点となる一点の周りで滑らかな波のように上下に振動するようにしたときの、幼虫の行動を観察した。彼らは、中心温度がすでに高い場合、温度が上昇したときに幼虫がより頻繁に方向転換することを発見した。中心温度が低いとき、幼虫は温暖化を無視して真っ直ぐ進み続けた。次に、研究者たちはこの行動を制御する遺伝子に注目した。彼らは、温度上昇時に開口するタンパク質チャネルを生成するTrpA1と呼ばれる遺伝子に焦点を当てた。彼らは、この遺伝子がない場合、幼虫はすでに暑い状態にあるときに温暖化から逃れる能力を失うことを発見した。幼虫は、自分が快適ゾーンを通り過ぎたことを認識できず、熱の中へと真っ直ぐ進み続けてしまうのである。

次のステップは、この遺伝子が正確にどこで働いているかを特定することであった。TrpA1遺伝子は、体の痛みを感じるセンサーや腸を含む、ハエの多くの部位で活性化している。研究者たちは、どの組織がこの方向転換行動に責任を持っているのかを確認するために、遺伝子を異なる組織ごとに系統的にオフにした。彼らは、体の痛みセンサーや腸で遺伝子をオフにしても、この行動には影響がないことを見出した。決定的な場所は、脳内にあるわずか6個の細胞（両側に3個ずつ）の小さな集団であった。研究者たちはこれらを、側方後部脳熱センサー（Lateral Posterior Brain Thermosensors）、略してLPBTと名付けた。これらの特定の脳細胞を沈黙させると、幼長は変異体と同様の挙動を示した。つまり、暑いときに温暖化から逃れることができなくなったのである。逆に、光を用いてこれらの細胞を人工的に活性化させると、温度が変化していなくても、幼虫は即座に方向転換を行った。これにより、これら6つの細胞が、方向転換の決定を下すコマンドセンターであることが証明された。

しかし、物語は場所の特定だけでは終わらなかった。研究者たちは、これらの細胞がどのように機能しているのかを理解する必要があった。彼らは、これらの脳細胞が単に温度が高くなったときに作動する温度センサーであると考えていた。しかし、活動に反応して光る顕微鏡でこれらの細胞を観察すると、より複雑な仕組みが見えてきた。細胞は単独で作動するわけではなかった。彼らは、体からの信号を必要としていたのである。もし研究者が、体からの温暖化および冷却信号を遮断すれば、脳細胞は温度変化に対する反応を完全に停止した。脳細胞は独立した温度計として機能していたのではなく、「インテグレーター（統合器）」として機能していたのである。彼らは体のセンサーからの声を聞き、そこに自身の内部的な文脈を付け加えていた。

この統合の鍵となったのが、脳細胞自体の中に存在するTrpA1タンパク質であった。研究者たちは、脳細胞がこのタンパク質を使用して、信号の「ゲイン制御（利得制御）」、すなわち信号の音量を調節するメカニズムとして機能していることを発見した。温度が好ましい設定値である摂氏25度を下回っているとき、脳細胞は体からの温暖化信号に反応するが、その反応は控えめである。しかし、温度がこの点を超えて上昇すると、TrpA1タンパク質が作用し、体からの信号を増幅させる。この増幅によって脳細胞がより強く発火し、方向転換の行動が引き起こされるのである。TrpA1タンパク質がなければ、脳細胞は温暖化を感知することはできるものの、暑いときに方向転換を誘発するほど信号を増幅させることができなかった。このタンパク質は信号を作り出しているのではなく、絶対温度に基づいて回路の感度を調整（チューニング）していたのである。

この発見は、生存のための洗練された戦略を明らかにしている。幼虫は、世界の複雑な地図や過去の温度の記憶を必要としない。その代わりに、脳細胞が体からの即時のニュース（「暖かくなってきている」）と、現在の状態に関する内部的なゲージ（「すでに暖かい」）を組み合わせるという、シンプルな回路を用いている。TrpA1タンパク質は、これら二つの情報を結びつけるスイッチとして機能する。内部ゲージが高くなると、スイッチが温暖化信号のボリュームを上げ、動物に方向転換を強制する。このメカニズムにより、動物は経路を絶えず調整することで、安定した体温を維持することができる。研究者たちは、末梢からの信号と中心的変調を組み合わせるというこの論理こそが、哺乳類を含む他の動物が体温を調節する方法である可能性を示唆している。ショウジョウバエにおいては、たった一つのタンパク質を用いて感度を調整する6つの細胞の小さな集団が、「いつ暖かさを求めるのをやめ、涼しさを求め始めるべきか」という根本的な問題を解決しているのである。