Influence of comorbid diabetes mellitus on outcomes in multiple sclerosis: an English population-based matched cohort study

技術要約：多発性硬化症における糖尿病の併存が転帰に及ぼす影響

問題提起
多発性硬化症（MS）は慢性的な神経疾患であり、疾患修飾療法による平均余命の延長に伴い、臨床的な焦点は併存疾患の管理へと移行している。糖尿病（DM）は、罹患率および死亡率の主要な要因であるが、MSとの併存に関する既存のエビデンスは限定的かつ一貫していない。先行研究では死亡との関連について相反する結果が報告されており、2024年のデンマークのコホート研究では、MS患者と対照群の間でDMの発症率に差がないことが示されている。さらに、新規発症（新たに診断された）DMがMS患者の入院指標に与える影響や、社会的な健康決定要因（民族、困窮度、都市部か否か）がどのようにアウトカムを修飾するかを調査した研究はこれまで存在しない。本研究は、新規発症DMがMS集団においてより一般的であるかどうか、そしてそれが入院および死亡にどのように影響するかを明らかにすることで、これらの空白を埋めるものである。

方法論
本研究は、2000年から2023年までの英国のプライマリケアおよびセカンダリケアの連結データを用いた、人口ベースのマッチド・コホート設計を用いた。

• データソース： データは、Hospital Episode Statistics（HES）による入院記録およびOffice for National Statistics（ONS）による死亡記録と連結された、Clinical Practice Research Datalink（CPRD）のGoldおよびAurumデータセットから抽出された。
• コホートの定義： MSと診断された成人9,010名と、MSのないマッチド対照群78,121名を含めた。マッチングは年齢、性別、および診療所に基づいて行われ、対照群にはMS症例と同じインデックス日を割り当てた。
• 除外基準： 新規発症の疾患に焦点を当てるため、既存のDM（既往例）を有する者は除外した。また、生年が不明な者、登録日が無効な者、またはMS診断後2年未満の追跡期間しか持たない者も除外した。
• 曝露およびアウトカム：
  • 曝露： 新規発症DM（疑い例または確定例）を、診断・管理コードまたは処方によって定義した。
  • アウトカム： 全死因による入院（エピソード数および期間）および全死因死亡。
• 統計解析：
  • 発生率： 人口統計学的特性および社会経済的要因を調整したポアソン回帰モデルを用いて、発生率比（IRR）を算出した。
  • 入院： エピソード数については負の二項回帰を用い、入院期間については線形回帰を用い、共変量および診療所レベルのランダム効果を調整した。
  • 死亡率： 不死時間バイアス（immortal time bias）を考慮するため、DMを時変曝露としてモデル化したCox比例ハザードモデルを用いた。
  • 不平等： 民族、Index of Multiple Deprivation（IMD）、または農村/都市分類がアウトカムの関連を修飾するかを判断するために、交互作用項をテストした。
  • 感度分析： 解析対象を、MS診断が2002年以降（マクドナルド基準の導入後）の症例、および確定されたDM症例のみに限定した。

主な貢献および結果
本研究は、平均13.2年の追跡期間を通じ、MS集団における新規発症DMの負担に関する強固で大規模なエビデンスを提供している。

1. MSにおけるDMの発生率の上昇： MSを持つ個人は、マッチド対照群と比較して、新規にDMを発症する可能性が有意に高かった。調整後の発生率比（aIRR）は2.26（95% CI: 1.96–2.61）であり、MS患者はDMを新たに診断される可能性が2倍以上高いことを示している。
2. 入院への影響： MSを持つ人々において、新規発症DMは以下と関連していた：
   • 入院率の上昇： エピソード数に関する調整後IRRは1.82（95% CI: 1.47–2.28）であった。
   • 入院期間の長期化： 新規発症DMがある群の入院期間中央値は18日であったのに対し、ない群は4日であった（調整済み β = 0.53, p < 0.001）。
   • 注記： DMは両方のグループにおいて入院を増加させたが、エピソード頻度および期間の相対的な増加は、MS群よりも対照群において統計的に強かった。
3. 死亡率への影響： 時変曝露としてモデル化した場合、新規発症DMはMS患者において全死因死亡のハザードを46%上昇させた（HR = 1.46, 95% CI: 1.17–1.82）。対照群でも同様に49%の上昇が見られた。時変曝露を用いないメインのMSモデルでは、関連は統計的に有意ではなかった（HR = 1.21, p = 0.10）が、2002年以降の診断および確定されたDMに限定した感度分析では、有意な死亡リスクが示された。
4. 健康の不平等： 交互作用解析により、DMとアウトカムとの関係は背景によって異なることが明らかになった：
   • MS患者において、DMと入院エピソード増加との関連は、農村部においてより強かった。
   • 対照群において、DMと入院との関連は、白人の民族グループにおいてより強かった。
   • 対照群において、DMと死亡率との関連は、最も困窮度の低いグループにおいてより強かった。

意義および主張
本論文は、MS患者は一般人口と比較して糖尿病を発症するリスクが有意に高く、それがその後の入院率や死亡率の増大を招いていると主張している。本研究は、DMが両方の集団に悪影響を及ぼす一方で、そのリスクの具体的な現れ方（例：入院の頻度）はMS患者と対照群で異なることを強調しており、これはMS患者のベースラインにおける医療利用率の高さに起因する可能性があるとしている。

著者らは、これらの知見が、MS患者における公平なスクリーニング、予防、および管理の必要性を強調するものであると述べている。地理的および民族的な差異による観察された変動は、特定のサブグループにおいて健康の不平等が併存するDMの負担を悪化させている可能性を示唆している。本研究は、効果的なDM管理は、特に地理的および人口統計学的な格差に対処するように個別化された場合、MS集団における入院を減少させ、寿命を延ばす可能性があると結論付けている。また、著者らは、層別化されたグループ（例：DMの型別）におけるサンプルサイズが小さいことから、サブグループ解析については慎重な解釈が必要であるとし、控えめなトーンを維持している。