The anatomy of regression-to-the-mean in simulated epilepsy trials

新しい、豪華な傘が、自分の古いボロボロの傘よりも実際に雨を防いでいるのかどうかを確かめようとしているところだと想像してみてください。これをテストするために、あなたは「どれくらい濡れたか」を測定することにしました。しかし、ここに落とし穴があります。あなたは、その年で最もひどい、土砂降りの豪雨の瞬間にのみ、テストを開始することにしたのです。当然ながら、次の1時間は、嵐が過ぎ去っていくため、雨は少なくなっているはずです。もし、あなたがその「超濡れた」最初の1時間と、「そこそこ濡れた」次の1時間を比較したなら、たとえ新しい傘が特別なことを何もしていなくても、まるで新しい傘が奇跡を起こしたかのように見えるでしょう。科学において、この心のトリックは「平均への回帰」と呼ばれます。これは、極端な瞬間（例えば、最悪の日）に基づいて人々や物事を選び出し、その後でそれらを観察する場合に起こります。彼らはほとんどの場合、通常の平均的な状態へと戻っていくのです。これは医学において、特にてんかんのように、発作が波のように来たり去ったりする疾患において非常に重要です。もし臨床試験が、患者が発作の嵐に襲われている時期だけに焦点を当ててしまうと、その後の改善は、単に嵐が落ち着いたことによるものであり、薬が効いたわけではない可能性があります。科学者は、治療が実際に役立っているのか、それとも統計的な錯覚なのかを見極める必要があります。そうしなければ、実際には効果のない治療法に時間と資金を浪費することになるからです。

ダニエル・ゴールデンホルツとそのチームによるこの論文は、この「統計的な錯覚」がどのように機能するかを正確に把握するために、100万人の偽の患者を構築した巨大なデジタル実験室のようなものです。彼らは実在の人々をテストしたのではなく、CHOCOLATESと呼ばれるコンピュータプログラムを使用して、36ヶ月間の日々の発作記録を持つ1,000,000人の患者をシミュレートしました。そして、彼らは仮定の実験を行いました。2ヶ月間の「ベースライン」期間中に高い発作回数を記録した患者を選び出し、実際の薬を一切投与せずに、その後の3ヶ月間を観察しました。目的は、偶然だけでどれほどの「改善」が起こるかを見ることでした。

研究者たちは、これらの試験で見られる「プラセボによる改善」は、単一のものではなく、実は同じ仮面を被った3つの異なるトリックであることを発見しました。彼らはこれらをタイプ1、タイプ2、タイプ3と呼びました。

タイプ1は、一時的な不調のようなものです。通常は月に数回しか発作が起きない患者が、2ヶ月間、体調を崩したりストレスを感じたりして、発作が急増したと想像してください。もし臨床試験がこの急増期に彼らを選んだ場合、彼らは通常の生活に戻るにつれて自然に回復するため、まるで臨床試験が助けになったかのように見えてしまいます。シミュレーションにおいて、この「一時的な不調」が試験の開始時期と重なったとき、偽の患者たちは、単に悪い時期から回復しているだけであるにもかかわらず、**92.6%**という膨大な改善を見せました。

タイプ2は、ルールの設定による運試しです。釣りをしているけれど、捕まえた中で最も大きな魚だけを残すと想像してください。もしルールを、「4インチ以上の魚」ではなく「少なくとも8インチ以上の魚」と厳しく変更したら、あなたは絶対的に最大かつ極端な魚だけを選び出すことになります。研究では、ルールを厳しくしたとき（月間4回ではなく月間8回の発作を要求したとき）、彼らは絶対的な最悪の瞬間を迎えている患者を選び出しました。それらの瞬間があまりに極端であったため、患者たちは後に自然と平均へと戻っていきました。このルール変更だけで、患者の脳に何も変化がなくても、改善は**29.4%**に見えました。

タイプ3は、不完全な測定ツールに関するものです。木の中にいる鳥を数えようとしているけれど、双眼鏡が曇っていたり、葉っぱを鳥と間違えたりしている状況を想像してください。シミュレーションにおいて、彼らは発作を数えるための「日記」を操作しました。カウントの精度を下げた（感度を70%に減少させた）とき、患者たちは改善したように見えました。さらに悪いことに、「誤報（発作ではないものをカウントする）」を1日あたり1回の割合で追加したとき、偽の改善は**46.0%**に跳ね上がりました。これは、カウントの方法が不完全であれば、改善という偽の物語を作り出してしまう可能性があることを示しています。

このシミュレーションからの大きな教訓は、てんかんの臨床試験におけるプラセボ群が「良くなった」としても、それが必ずしも彼らが心理的な高揚感を感じているとか、魔法のような治癒力が働いていることを意味するわけではないということです。これらのコンピュータモデルでは、薬も、良くなるという期待も、盲検化もありませんでした。改善は、純粋に患者の選び方と、発作の数え方の方法によって起こりました。著者たちは、治療を賞賛したり非難したりする前に、その改善が単に嵐が過ぎ去ったものなのか（タイプ1）、ゲームのルールによるものなのか（タイプ2）、あるいはカウントの不具合によるものなのか（タイプ3）を理解する必要があると示唆しています。これらのメカニズムが3つの異なるものであると認識することで、科学者は数学に騙されることのない、より優れた試験を設計することができるのです。