The His41 site of 3CLpro is a new target for designing broad-spectrum antiviral agents against coronaviruses via a non-covalent pan-binding mode

ウイルスの世界を、建物（私たちの細胞）に侵入して資源を盗み、自分のコピーを増やすために絶えず攻め込もうとする小さな侵略者たちがひしめき合う、騒々しく混沌とした都市だと想像してみてください。これらを阻止するために、科学者たちは通常、正面のドア（ウイルスの侵入口）に鍵をかけたり、（ワクチンという）警察官を送り込んで侵略者の制服を認識させたりしようとします。しかし、ウイルスは巧妙です。彼らは毎日変わる変装をしており、ワクチンが追いつくのを難しくさせています。そのため、科学者たちは、ウイルスがどのような変装をしていても、その内部機構をジャム（停止）させる「マスターキー」も探しています。

問題となっている機械は、ウイルスの中にある3CLproと呼ばれる、小さな一対のハサミです。ウイルスを、特定のパーツに切り分けられるようにしなければならない、長いビーズの紐のようなものだと考えてください。3CLproというハサミがその切り分けを行います。もしこのハサミをジャムすることができれば、ウイルスは自分自身を構築できなくなり、感染は止まります。長い間、科学者たちはこのハサミに直接化学的な「ウェッジ（楔）」を接着剤で貼り付けることで、ハサミをジャムしようとしてきました。しかし、ウイルスはその刃の形を変えてウェッジを弾き飛ばすことができるほど、巧妙なのです。この論文は、よりスマートな戦略を提案しています。ウェッジを刃に接着するのではなく、「もし、ハサミのハンドルを優しく、かつしっかりと掴んで、動けなくする方法があったらどうだろうか？」という戦略です。これは、自然界の化合物を見つけ出し、それがまさにその役割を果たし、一族のウイルス全体と戦うための超強力なバージョンへと作り上げた物語です。

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ウイルスのハサミの「ハンドル」を探して

コロナウイルスは、形を変えるもの（シェイプシフター）です。動物と人間の間を行き来し、絶えず変異するため、ワクチンだけでは倒すのが困難です。科学者たちは、「広域スペクトラム」を持つ抗ウイルス薬——つまり、一般的な風邪の原因から重度の肺炎を引き起こすものまで、さまざまな種類のコロナウイルスと戦える単一の薬——を追い求めてきました。

彼らが選んだターゲットは、ウイルスの不可欠なハサミである3CLプロテアーゼ（または3CLpro）です。ほとんどの薬は、このハサミの切断端（システイン原子）に化学的な「糊」を貼り付けることで止めようとします。しかし、ウイルスはその端の部分を変異させて、糊を効かなくさせることができます。この論文は新しいアプローチを提案しています。切断端に糊を付けるのではなく、「なぜハンドルを掴まないのか？」という考え方です。

これらのウイルスのハサミのハンドルは、His41と呼ばれるタンパク質の特定の部位です。それは、ハサミを機能させるためのピボット（回転軸）のようなものです。研究者たちは、**イソリキリチゲニン（ISL）**という植物由来の天然化合物（リコリスなどの植物に含まれる）が、ハサミに自身を接着させるのではないことを発見しました。代わりに、ISLはハサミのポケット内に浮かび込み、π–πスタッキングと呼ばれる特殊な磁石のような力を使ってHis41ハンドルにロックオンします。

π–πスタッキングを、2枚の平らで丸い磁石（あるいは2枚のパンの層）が、自然に完璧に平行に並ぼうとする様子だと考えてください。ISL分子は平らで芳香族（パンの層のようなもの）であり、His41ハンドルもまた平らで芳香族です。両者が出会うと、安定した非共有結合による抱擁の中にスナップするように収まります。これは永久的な接着ではありません。ハサミの動きを止める、強く、かつ可逆的な「ハグ」なのです。

発見：天然のロックピック

チームはまず、6,000種類の天然生成物をスクリーニングし、どれがPEDV（豚コロナウイルス）のハサミをジャムできるかを調べました。そこでISLを見つけました。テストを行ったところ、驚くべきことが分かりました。ISLは通常のハサミにはしっかりと結合しましたが、もしHis41ハンドルを変異させると、ISLはそのまま滑り落ちてしまったのです。これは、ISLが機能するために、完全にその特定のハンドルに依存していることを証明しています。

これは一度限りの成功ではありませんでした。研究者たちは、4つの異なる科（アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ）に属する9種類の異なるコロナウイルスに対してISLをテストしました。どのケースにおいても、ISLはHis41ハンドルにしっかりと掴まりました。それはハサミの機能を停止させることに成功し、細胞内のウイルス量を減少させました。致死性の強い株のPEDVに感染した子豚に対し、感染前にISLを投与したところ、ほとんどの子豚が死を免れました。また、発症後に投与した場合でも、生存を助ける効果がありました。

レベルアップ：ISL-221による「良」から「最高」へ

ISLは効果的でしたが、科学者たちはそれをさらに良くしたいと考えました。彼らは、ISLとHis41ハンドルの間の「磁石のようなハグ」（π–πスタッキング）こそが鍵であると気づきました。彼らはこう問いかけました。「もし、ISL分子をもう少し『磁力』が強いものにできたらどうだろうか？」

彼らは、ISL-221と呼ばれる新しいバージョンを設計しました。分子に小さな電子供与基を加えることで、π–πスタッキングの相互作用を強化したのです。磁石を少し強くして、よりきつくスナップするようにする様子を想像してください。

結果は目覚ましいものでした。ISL-221は、元のISLよりも23倍強くハサミに結合しました。実験室では、ウイルスの抑制において11倍効果的でした。しかし、本当の魔法は生体内の動物で起こりました。

• 子豚において： PEDVに感染した子豚を治療した際、元のISLでは生存率が66.67%であったのに対し、ISL-221を用いた場合は**83.33%が生存しました。TGEVおよびPDCoV（他の2種類の豚ウイルス）に対しては、ISL-221は治療を受けた子豚の100%**を救いました。
• マウスにおいて： 彼らはSARS-CoV-2（COVID-19の原因ウイルス）に対してISL-221をテストしました。この薬は、マウスの肺内のウイルス量を1.65 ± 0.68 Log10 copies/gに減少させました。これは劇的な減少であり、論文ではその性能が主要な臨床薬であるパキロブ（Paxlovid）に匹敵すると記されています。

なぜこれが重要なのか

この論文は、非共有結合による「ハグ」を用いてHis41ハンドルを標的にすることが、2つの理由から優れた戦略であると主張しています。

1. 騙すのが難しい： His41ハンドルは、それ自身の道具を壊してしまうほどハサミの機能に不可欠であるため、ウイルスが容易に変えることができません。これにより、ウイルスが耐性を獲得することを難しくしています。
2. 広範囲に及ぶ： このハンドルは4つのコロナウイルス科すべてにおいてほぼ同一であるため、これをハグするように設計された薬は、豚のウイルスから人類のパンデミックに至るまで、幅広い脅威と戦うことができます。

研究者たちは、これがうまくいくと推測しただけでなく、コンピュータシミュレーションを用いて分子のダンスを観察し、ハイテクセンサーで結合を確認し、そして生体内で証明しました。ISL-221はまだ完成した医薬品ではありません（さらなる安全性試験が必要です）。しかし、この研究は明るい道筋を示しています。ウイルスの機構における、保存された小さな「ハンドル」を理解することで、次のコロナウイルスの発生を未然に防ぐための、スマートで広域スペクトラムな盾を設計できる可能性があることを示しているのです。