Characterization of urinary microbiome dysbiosis in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia: A metagenomics study from North-Eastern Algeria
北東アルジェリアからのこのメタゲノミクス研究は、前立腺癌および良性前立腺肥大症の患者における特有の尿中マイクロバイオームのディスバイオーシスを対照群と比較して特徴付け、特定の微生物シグネチャーを特定し、化学療法がいかにこのエコシステムをさらに破壊するかを実証しており、それによって尿中マイクロバイオームが前立腺疾患の有望な非侵襲的バイオマーカーおよび治療標的であることを示唆している。
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技術要約：前立腺癌および前立腺肥大症における尿中マイクロバイオーム・ディスバイオシスの特性評価
問題提起
前立腺癌（PCa）は、依然として男性における癌関連死亡の主要な原因であり、一方で良性前立腺肥大症（BPH）は生活の質に大きな影響を及ぼしている。慢性炎症は前立腺癌化の既知の寄与因子であり、腸内マイクロバイオームが全身の炎症やホルモン調節に影響を与えるという新たな証拠も示されている。しかし、従来は無菌と考えられていた尿路は、微生物学的バイオマーカーの供給源としての探索が不十分であった。今日まで、アルジェリアの集団におけるPCaおよびBPH患者の尿中マイクロバイオーム・プロファイルを調査した研究は存在せず、地域的な微生物動態と潜在的な非侵襲的診断マーカーの理解における空白となっている。
方法論
本回顧的パイロット研究では、北東アルジェリアの男性参加者68名（PCa患者22名［うち化学療法を受けている者11名］、BPH患者32名、健康対照群14名）の尿サンプルを分析した。全参加者が40歳以上であった。
- サンプル処理: 尿サンプル（最小10 mL）を遠心分離し、EZ1 Advanced XL装置（Qiagen）用にカスタマイズされたプロトコルに従って、ペレットから全DNAを抽出した。
- シーケンシング: Illumina MiSeqプラットフォーム（2×300 bp ペアエンド）を用い、V3–V4可変領域の16S rRNA遺伝子標的メタゲノム解析を実施した。
- バイオインフォマティクス: 生の配列は、品質フィルタリング、キメラ除去、およびエラー補正のためにDADA2パイプラインを用いて処理された。分類学的分類は、Amplicon Sequence Variant（ASV）テーブルを生成するために、SILILD参照データベース（v2022）に対して行われた。
- 統計解析: マイクロバイオーム・データはR（phyloseq、decontamパッケージ）を用いて分析された。α多様性はShannon指数およびInverse Simpson指数を用いて評価された。β多様性は、年齢を共変量として調整したPERMANOVAテストを用いた、Bray-Curtis非類似度に基づく主座標分析（PCoA）によって評価された。差異のある存在量は、Benjamini-Hochberg補正を用いたKruskal-Wallis検定を用いてテストされた。
主な結果
本研究では、コホート全体で2,916個のASVが特定され、3つのグループ間で明確な微生物学的シグネチャーが明らかになった：
- 多様性のパターン: BPHサンプルは最も高いα多様性を示し、次いでPCa、コントロール群が最も低い多様性を示した（Shannon指数、p = 0.001）。β多様性解析により、PCaサンプルの明確なクラスタリングが確認された（p = 0.001）。これは、より不均一なBPHおよびコントロールグループと比較して、グループ内の変動性が低いことを示している。
- 分類学的組成:
- PCa: 尿はStreptococcus（13.45%）、Gardnerella（10.80%）、およびKlebsiella（10.48%）によって支配されていた。種レベルでは、Gardnerella vaginalisおよびStreptococcus mitisが顕著であった。
- BPH: サンプルは、Fusobacterium（属レベルで16.4%）、Prevotella（10.7%）、およびCampylobacter（7.43%）を含む、炎症促進的な嫌気性または微好気性細菌の高い存在量を示した。
- コントロール: 多様性は低いものの、コントロール群は疾患群と比較してEscherichia-Shigellaが濃縮されていた（p < 0.0001）。
- 化学療法の影響: PCaグループ内において、化学療法は深刻なディスバイオシスを誘発した。化学療法後のサンプルでは、Proteobacteriaが大幅に増加し（未治療の29.8%に対し56.2%）、FirmicutesおよびActinobacteriaが減少した。有益な分類群であるLactobacillus crispatusやCorynebacterium amycolatumは著しく減少し、一方で病原性尿路細菌であるEscherichia coliやEnterococcus faecalis、および日和見感染菌であるFinegoldia magnaやPrevotella biviaが増加した。
- 交絡因子: 年齢はグループ間で有意に異なっていたが、多変量解析の結果、マイクロバイオーム組成の主要な要因は年齢ではなく、診断（PCa vs BPH vs コントロール）であることが示された。
意義および主張
著者らは、本研究が北アフリカの集団における前立腺疾患内の尿中マイクロバイオーム動態に関する最初の地域的概観を提供するものであると主張している。主な貢献は以下の通りである：
- バイオマーカーの特定: 本研究は、PCa（GardnerellaおよびKlebsiellaが濃縮）およびBPH（FusobacteriumやPrevotellaのような炎症促進的な嫌気性分類群が濃縮）の明確な微生物学的シグネチャーを特定しており、尿中マイクロバイオームが疾患の層別化のための有望な非侵襲的バイオマーカーであることを示唆している。
- 化学療法の影響: 本研究は、化学療法が尿中の生態系を著しく不安定にし、保護的な細菌を枯渇させ、病原性尿路細菌の存在量を増加させることで、粘膜の完全性を損ない感染リスクを高める可能性があることを明らかにしている。
- 治療への示唆: 著者らは、Lactobacillusのような有益な分類群を回復させるためのプロバイオティクス補充などのマイクロバイオタに基づく介入が、微生物バランスを回復させ、前立腺疾患管理における泌尿生殖器の健康をサポートする可能性があると提案している。
限界
著者らはいくつかの限界を認めている。具体的には、比較的小さなサンプルサイズ（特にPCaおよびコントロール群）、化学療法前後のマイクロバイオームの変化を追跡するための縦断的データの欠如、種レベルの解像度を制限する部分的な16S rDNAシーケンシングの使用、およびBPH患者がPCaへ進行した可能性に関するフォローアップデータの欠如である。これらの制約にもかかわらず、本研究はこの特定の人口統計における尿中ディスバイオシスと前立腺病理との間の基礎的な関連性を確立している。
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