Hidden networks, deconstructions, convolutions and colourful revolutions. Explainable multi- class classification for histopathologic lymphoid tissue prototyping

あなたは、細胞でできた極小の、混み合った都市の中で謎を解こうとしている探偵だと想像してください。医学の世界において、この都市は患者の体から切り取られた組織の断面であり、顕微鏡で観察されます。通常、医師（病理学者）は目を使ってこれらの都市を観察し、建物の形や色（細胞）の中に手がかりを探して、どのような病気が侵入しているのかを突き止めます。しかし、時には手がかりが紛らわしかったり、照明が変だったり、あるいは都市があまりに大きすぎて、すべてのレンガを一つひとつ見るのが難しかったりすることがあります。ここで「ディープラーニング（深層学習）」が登場します。ディープラーニングを、数百万もの極小の都市を数秒でスキャンできる、超スマートで疲れを知らないロボットの助手と考えてください。しかし、一つ問題があります。ほとんどのこれらのロボットは「ブラックボックス」なのです。彼らは「これはB細胞の問題です！」といった答えを出しますが、なぜそう言えるのかを説明できません。彼らは自分の思考プロセスを見せてくれないのです。この論文は、単に推測するだけでなく、実際に自分の「捜査ボード」を提示し、どの手がかりがその結論を導き出したのかを正確に示すことができるロボットを構築することで、この謎に取り組んでいます。これは、AIの目に見えない論理を、それを信頼する必要がある人間の医師にとって、目に見える形で理解可能なものにすることを目指しています。

南アフリカのウィットウォータースランド大学で研究を行っている研究者たちは、リンパ組織（免疫組織の一種）を、CD20と呼ばれる特別な茶色の染料（DAB）で染色したものを観察するために、新しい種類の「探偵ロボット」を作ることに決めました。この染料はハイライターのように機能し、特定のB細胞（白血球の一種）をマークして、他の細胞の青い背景の中で際立たせます。彼らの目標は、これらの組織を高い精度で異なるカテゴリーに分類できるだけでなく、人間がどのように決定に至ったかを正確に把握できるように、自身の思考プロセスを「分解」できるシステムを作ることでした。

これを行うために、彼らは単に画像をコンピュータに読み込ませて答えを求めたのではありません。代わりに、画像のデータが流れる3つのレーンを持つ「3車線の高速道路」を構築しました。そこでは、画像が3つの異なる処理ストリームを同時に通過します。これは、車が目的地に向かって3つの異なるルートを通って、それぞれのメモを比較し合うようなものです。

ストリームAは、形と色のスキャナーのようなものです。画像を小さな格子に分解して、エッジや形をカウントし（HOGと呼ばれる手法を使用）、さらに組織内の赤、緑、青の色の正確な混合比（RGB）の snapshots を取得します。

ストリームBは、テクスチャ（質感）の探偵です。高度な数学的トリックのツールキットを使用して、組織の「粒状感」を調べます。色の繰り返しパターン（LBP）をチェックし、光と暗のスポットがどのように相互作用するかを測定し（ハラリック特徴量）、さらには波のような数学的ツール（ウェーブレット）を使用して、テクスチャの中の隠れた詳細を見つけ出します。また、ターゲットとなる細胞がどれだけ存在するかを正確に測定するために、茶色の染料（DAB）を特別に調べます。

ストリームCは、画像全体を捉えるための小型で高速なニューラルネットワーク（ミニ脳）であり、他の2つのストリームが見落とす可能性のある「大きな構造」を捉えます。

これら3つのストリームが手がかりを集めた後、システムはそれらをただの塊として投げ出すのではありません。それらを融合させ、巨大な6,657次元の「超特徴量」ベクトルへと作り上げます。これを扱いやすくするために、研究者たちはこの巨大なデータ雲を「単位超球面」上に投影しました。あらゆる組織パターンが、その表面上の1つの点となる、巨大で目に見えないボールを想像してください。システムは、新しい組織サンプルが、すでに学習した「プロトタイプ（平均的な例）」にどれだけ近いかを判断するために、ミンコフスキー（MK）とコーシー・カーネル密度（CKD）という2つの異なるスコアリング手法を使用します。これは、新しい容疑者が、巨大なボールの上でグループのリーダーたちの近くに立っている様子を見て、その容疑者が「B細胞ギャング」に似ているのか、それとも「T細胞ギャング」に似ているのかを確認するようなものです。

結果は目覚ましいものでした。システムは、303個のタイル（組織画像の小さな断片）からなる検証セットに対して、95.7%の分類精度を達成しました。サンプル1から91個、サンプル2から88個、サンプル3から14個、そしてサンプル4から93個のタイルを正しく特定しました。研究者たちは、2つの異なるスコアリング手法（MKとCKD）が同一の結果を示したことから、システムの成功は使用した数学的手法によるものではなく、収集した「手がかりの質」によるものであることを示唆しました。

最も興味深い発見の一つは、「サンプル1」で見られました。システムは異常を察知しました。茶色の染料（CD20）は存在するものの、弱く、斑状であったのです。研究者たちは、これは細胞が特定の状態にあり、以前の治療や免疫抑制の影響などでCD20タンパク質の生成を停止したためである可能性があると指摘しました。システムは単に「間違い」と言うのではなく、この「異常なジアミノベンジジン（DAB）シグナリング」を重要な特徴として強調しました。これは、システムが単純な「イエス/ノー」の分類器が見逃してしまうような、微妙な生物学的特性を捉えられることを示しています。

しかし、本論文は、これがすべてを解決する魔法の杖であるとは主張していません。著者らは、自らのモデルが単一の染色（CD20）に依存していること、そして学習データが少なかった（元のタイルはわずか52個で、拡張後も208個）サンプル3に対しては、わずかに苦戦したことを明示しています。また、T細胞の存在を確認するための第2の染色（CD3など）が欠けているため、すべてのケースにおいてB細胞とT細胞を完璧に区別することはできなかったことも認めています。実際、3つのB細胞優位のタイルがサンプル4（主にT細胞）として誤って分類されており、これは、より多くの遺伝的データやマルチ染色データがなければ、ロボットは境界線で混乱する可能性があることを示唆しています。

結論として、本研究は、これらの4種類のリンパ組織を**95.7%**の精度で分類し、なぜその選択をしたのかという明確な視覚的マップを提供するという特定のタスクにおいては非常に効果的であるものの、あらゆる疾患に対する独立した診断ツールにはまだなっていないと述べています。著者らは、将来の研究において、細胞系統をより明確に区別するために、完全なパネル染色と遺伝データの導入が必要であると示唆しています。彼らは、与えられたデータに対してうまく機能する透明で説明可能なフレームワークを構築しましたが、これをより広く、より複雑な人間の疾患の世界へと一般化するには、さらなるトレーニングとより複雑な手がかりが必要であると警告しています。