Contrasting PD1 blockade responses and immunogenomic contexts in MSI high rectosigmoid adenocarcinomas
本論文は、ティスレリズマブ単独療法に対して異なる反応を示したMSI-H直腸乙状結腸腺癌の2症例を報告しており、TMBやPD-L1といった標準的なバイオマーカーを超えて、HLAクラスIのヘテロ接合性の喪失、WNT経路の異常、およびSMARCA4変異といった特定のゲノム変化が治療抵抗性に決定的な影響を及ぼす可能性があることを示している。
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大腸がんとの闘いにおいて、医師たちは免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれる強力な新薬の恩恵を受ける可能性のある患者を判断するために、長年、特定の生物学的シグネチャーに頼ってきました。これらの薬剤は、身体自身の免疫システムへのブレーキを取り除くことで、免疫系ががん細胞を認識し、破壊できるように機能します。DNA修復機構の欠陥として知られる「ミスマッチ修復欠損」を持つ腫瘍を抱える一部の患者にとって、これらの薬剤は革命的とも言える効果をもたらしてきました。多くの場合、治療によって腫瘍が完全に縮小するため、大規模な手術による身体的負担を負うことなく、根治のチャンスを得ることができます。しかし、医学界はある根強い謎に直面しています。この特定の遺伝的欠陥を持つすべての患者が、必ずしも治療に反応するわけではないということです。がんが消失する人もいれば、一時的に安定したものの、再び増殖してしまう人もいます。なぜこのようなことが起こるのかを理解することは極めて重要です。なぜなら、それが患者に救命治療を提供できるのか、それとも別の解決策を待つ必要があるのかを決定するからです。
北京のある病院からの最近の報告は、この謎に対する稀な並行比較を提示しています。研究者たちは、同じ時期に同じ場所で、ほぼ同一の進行性の大腸腫瘍で治療を受けた2人の男性を追跡しました。両者とも、通常は免疫療法への強い反応を予測する同一の遺伝的シグネチャーを持っていました。両者とも主要な治療として同じ薬剤であるティセレリズマブを受け取りました。しかし、彼らの歩みは全く異なる結末を迎えました。一人の男性はがんが完全に、かつ持続的に消失しましたが、もう一人の男性は、数ヶ月間の治療にもかかわらず、病気が再発し進行しました。腫瘍の詳細な遺伝子マップを比較することで、著者らは、その違いが彼らが共有する広範な遺伝的カテゴリーにあるのではなく、免疫系を招き入れるか、あるいは遠ざけるかという、がんの内部構造における特定の隠れた特徴にあることを発見しました。
最初の患者は、慢性的な炎症性腸疾患の長期的な既往歴を持つ58歳の男性でした。彼の腫瘍は大きく、周囲の組織にも広がっていましたが、医師がその遺伝子コードを調べたところ、変異が非常に多く、100万個のDNA塩基あたり約77個の変異が見つかりました。この高いエラー数は通常、免疫系が検知しやすい腫瘍であることを示唆します。薬剤が投与されると、腫瘍は急速に縮小し始めました。約1年間の治療後、スキャンではがんの兆候は見られませんでした。患者は「経過観察（ウォッチ・アンド・ウェイト）」の計画に移行し、後に基礎疾患である腸の治療のために手術が行われた際、摘出された組織には元の腫瘍の痕跡は一切認められませんでした。がんは完全に根絶されていたのです。
二人目の患者は、遺伝性腫瘍症候群の家族歴を持つ33歳の男性でした。彼の腫瘍もまた大きく攻撃的であり、同様のDNA修復不全の遺伝的シグネチャーを持っていました。彼の腫瘍も高い変異数を有していましたが、一人目の患者よりはわずかに少ないものでした。彼は全く同じ薬剤を受け取りました。当初、治療は効果があるように見えました。腫瘍の増殖が止まり、血液マーカーも改善しました。しかし、1年以内にがんは再び増殖し始めました。異なる薬剤の組み合わせに切り替えたにもかかわらず、病状は進行し続け、最終的には腫瘍と周囲の臓器を除去するための大規模な手術を必要としました。
この分岐を理解する鍵は、彼らの遺伝子レポートの「細かい注釈」の中にありました。両方の腫瘍は免疫療法への「ゴーサイン」となる主要な特徴を共有していましたが、二人目の患者の腫瘍は、盾のように機能する追加の遺伝的改変を保持していました。彼のがんは、特定の遺伝子が壊れているか欠落していることによって制御される、免疫系に対して自身のアイデンティティを提示する能力を失っていました。さらに、彼の腫瘍には、免疫細胞にとって敵対的な環境を作り出し、実質的にがんを攻撃から隠してしまうことが知られている変異がありました。対照的に、一人目の患者の腫瘍は、同様の遺伝的損傷を抱えていたものの、これらの特定の遮蔽メカニズムは持っていませんでした。代わりに、彼の腫瘍は、逆説的に免疫系にとってより目立つものとなった可能性のある、異なる遺伝的変化を持っていました。
研究者たちはまた、一人目の患者の長期的な腸の炎症が治療を妨げることはなく、また治療中に炎症の悪化を引き起こすこともなかったと指摘しています。これは重要な観察結果です。なぜなら、慢性的な炎症を持つ患者に対して免疫系を刺激することは、深刻な合併症を引き起こす可能性があると医師が懸多く懸念することがあるからです。この患者が治療を良好に受け入れたという事実は、そのような個人がこれらの救命治療から自動的に除外されるべきではないことを示唆しています。
このケーススタディは、サンプルサイズが非常に小さいため、これらの特定の遺伝的マーカーが異なる結果をもたらした唯一の理由であることを証明するものではありません。しかし、DNA修復欠損という広範なカテゴリーを見るだけでは不十分であることを強く示唆しています。免疫療法の真の恩恵を受けるのは誰かを予測するために、医師はより深く、これらの「遮蔽」遺伝子やその他の隠れた遺伝的特徴をチェックする必要があるかもしれません。これら二人の男性の物語は、たとえ二人の患者が同じ疾患を持ち、同じ治療を受けているように見えても、がんのゲノムにおける微細な詳細が、全く異なる運命を決定づける可能性があることを物語っています。それは、適切な患者に、適切なタイミングで、適切な治療を提供するために、より詳細な遺伝子検査が必要であるという緊急性を浮き彫りにしています。
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