Therapeutic Hypercapnia Is Associated with a Reparative Microglial Phenotype and Enhanced Proangiogenic Signaling and Attenuated Early Neurological Injury After Transient Middle Cerebral Artery Occlusion in Mice
マウスにおける一過性中大脳動脈閉塞の前後に投与された治療的高二酸化炭素血症は、修復的なミクログリア表現型を促進し、プロアンギオジェニック（血管新生促進）シグナル伝達を強化することにより、早期の神経学的損傷および梗塞体積を軽減する。
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脳卒中は、脳への血流が突然かつ激しく遮断される現象であり、細胞を酸素不足に陥らせ、細胞に壊滅的なダメージを与える混沌とした炎症反応を引き起こします。医師には閉塞した血管を解消する手段がありますが、その後の経過では、身体自身の免疫細胞によって引き起こされる二次的な損傷波がしばしば問題となります。これらの細胞の中に、脳の常駐監視員であるマイクログリアがあります。通常の状態では、彼らは静かにパトロールを行っていますが、損傷が発生すると、炎症を悪化させる破壊的なモードへと移行することがあります。しかし、これらの細胞は二面性も備えており、嵐を鎮め、損傷した組織を再建するのを助ける修復モードへと切り替わることもできるのです。科学者たちは、これらの細胞を破壊ではなく治癒へと穏やかに導き、身体自身の防御システムを治療における味方に変える方法があるのではないかと、長年研究してきました。
中国の温州中央病院の研究者らによる新しい研究は、このプロセスに影響を与えるための、驚くべき、かつ単純な方法を探求しています。それは、追加の二酸化炭素を吸い込むことです。二酸化炭素は私たちが常に吐き出しているガスであり、過剰な量は通常有害ですが、制御された量であれば、これまでの実験において脳を保護することが示されています。研究者たちは、模擬的な脳卒中が発生する前と後の両方で、マウスを特定の高濃度の二酸化炭体にさらすことで、脳の損傷を軽減できるかどうかを調査しました。彼らは単に動物が生存したかどうかを見たのではなく、このガスがどのように免疫細胞の挙動や血管新生を促す信号を変化させているのかを理解するために、脳の微細な変化を調べました。
これを検証するために、チームは、マウスの脳の一方に血液を供給する主要な動脈を90分間一時的に遮断し、その後血流を再開するという標準的なモデルを用いました。一方のグループのマウスには標準的な酸素と窒素ガスのみが与えられ、もう一方のグループには8%の二酸化炭素を含む混合ガスが与えられました。この曝露は、閉塞の前に始まり、血流が再開された後24時間まで継続されました。決定的なことに、両グループとも実験中を通じて50%の酸素に曝されていました。これは高酸素状態（hyperoxia）として知られる条件であり、結果が通常の空気下での二酸化炭素補充ではなく、高酸素条件下での二酸化炭素補充に特有のものであることを意味します。結果は驚くべきものでした。二酸化炭素に曝されたマウスは、24時間後の死滅した脳組織の領域が有意に小さくなっていました。また、イベントの72時間後の運動や協調性のテストにおいても、対照群と比較して衰弱や混乱の兆候が少なく、はるかに優れたパフォーマンスを示しました。
生物学的な詳細を掘り下げると、研究者たちは、二酸化炭素が単に損傷領域を縮小させただけでなく、脳内の化学的環境を変化させたことを見出しました。ガス曝露は、細胞間の「接着剤」のように機能するタンパク質のレベルを高め、血液脳関門を封鎖して有害物質が脳組織に漏れ出すのを防ぐのを助けました。また、新しい血管の成長を促す重要な信号である血管内皮細胞増殖因子（VEGF）と、神経細胞の生存をサポートする脳由来神経栄養因子（BDNF）の生成を増加させました。決定的なことに、このガスは脳の免疫反応を鎮める効果があるようでした。二酸化炭素による処置を受けたマウスは、マイクログリアにおいて修復・再生に焦点を当てた状態に関連するマーカーの高いレベルを示し、一方で、損傷を引き起こすことが知られている炎症性化学物質のレベルは大幅に低下していました。
この研究はまた、これらの免疫変化と身体のエネルギー工場との間の関連性を明らかにしました。研究者たちは、細胞内でエネルギーを生成する構造体であるミトコンドリアの適切な機能を維持するために不可欠な、特定のタンパク質であるDARS2の増加を観察しました。これは、二酸化炭素がミトコンドリアの代謝効率を改善することで、脳の修復細胞を助けている可能性を示唆しています。さらに、チームは、修復に焦点を当てた免疫マーカーの存在と、新しい血管の成長を促す信号との間に強い統計的な関連性を見出しました。これは、これら二つのプロセスが連動して働いていることを示唆しています。二酸化炭素が実際に血管新生を刺激できることを確認するために、彼らは発生段階の鶏の胚を用いてテストを行い、そこでは血管ネットワークの拡張を成功裏に促進しました。
こうした有望な発見にもかかわらず、研究者たちは、自分たちの研究は証明された因果関係を示すものではなく、あくまで強い相関関係を示しているものであると注意深く述べています。彼らは、二酸化炭素が免疫細胞の変化を強制したことを直接証明したわけではなく、また、改善された血管成長が唯一の理由で回復が良くなったことも確認していません。また、本研究には重大な限界もあります。第一に、シャム手術（手術操作は行うが脳卒みは起こさない対照群）を用いたマウスが含まれていないため、二酸化炭素の特異的な効果を手術自体の影響から完全に分離できていません。第二に、研究には雄のマウスのみが使用され、ガスの濃度も一種類であったため、ヒトにおける最適な用量は不明なままです。さらに、この処置は臨床現場では危険となり得るレベルまで血中pHを低下させたため、このアプローチを患者に適用できる検討を行う前に解決すべき安全性の問題が生じています。
結局のところ、この研究は、単純な生理学的変化がいかに複雑な脳の修復メカニズムに影響を与え得るかという、魅力的な洞察を提供しています。これは、二酸化炭素のレベルを慎重に調整することで、脳の免疫システムを治癒状態へと促し、脳卒中後の血管新生をサポートできる可能性があることを示唆しています。これらのマウス実験からヒトの治療へと至る道は長く、厳格な安全性試験を必要としますが、この研究は、脳の自然な修復メカニズムを理解することが、将来的に脳卒中による壊滅的な被害を食い止めるための、身近で新しい方法につながる可能性があることを明確かつ具体的に示しています。
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