Second-Line Durvalumab plus Tremelimumab versus Lenvatinib after Atezolizumab plus Bevacizumab Failure in Hepatocellular Carcinoma: A Multi-Center Retrospective Study
アテゾリズマブとベバシズマブ投与後に増悪した切除不能肝細胞癌の日本人患者108例を対象とした多施設共同レトロスペクティブ研究において、二次治療としてのデュルバルマブとトレメリムマブの併用療法は、レンバチニブと比較して有害事象が少なく、全生存期間の改善に向けた有意ではない傾向を示し、良好な安全性プロファイルを示した。
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肝臓がん、特に肝細胞癌と呼ばれるタイプは、外科的に切除される前に転移してしまうことが多い恐ろしい疾患です。長年、医師は腫瘍に栄養を送る血管をブロックする薬に頼ってきましたが、免疫療法の登場により、医療のあり方は劇的に変化しました。これらの新しい治療法は、がん細胞が体自身の免疫系から隠れるために使用する生物学的な「ブレーキ」を取り除くことで、免疫細胞が病気を認識し、攻撃できるようにするものです。現在、最も一般的な一次治療は、免疫療法薬と血管の成長を阻害する薬剤を組み合わせたものです。この強力な組み合わせは多くの患者に効果を発揮しますが、ほとんどの場合、最終的にがんは反応を停止するか、再び増殖し始めます。そうなったとき、医師は難しい問題に直面します。すなわち、「次の一手として最善の選択肢は何か？」という問いです。単一の合意された答えは存在せず、医師はそれぞれ異なる強みと弱みを持つ異なる種類の薬剤の間で選択を迫られることになります。
日本の8つの病院からなる研究チームは、一次治療が失敗した患者に対する2つの具体的な選択肢を比較するために調査を行いました。彼らは、標準的な一次治療の組み合わせに対して反応がなくなった進行性肝臓がん患者108人の記録を調査しました。これらの患者は、その後、2つの二次治療のいずれかを受けました。一つは別の免疫療法の組み合わせであり、もう一つはがん細胞が増殖・分裂するために使用する信号をブロックするタイプの薬剤です。研究者たちは、どちらのアプローチが患者の生存期間を延ばし、がんをより長く制御し、治療の中断を余儀なくさせるような副作用を少なくできるかを知りたいと考えました。
研究の結果、これら2つのアプローチは患者に全く異なる体験をもたらすことが分かりました。2つ目の免疫療法（免疫システムを活性化させるために2つの薬を併用するもの）を受けたグループは、増殖阻害薬を服用したグループと比較して、あらゆる種類の副作用が有意に少ないという結果になりました。具体的には、高血圧、倦怠感、尿タンパクなどの問題は、免疫療法との組み合わせでははるかに頻度が低かったのです。これらの二次治療を開始した後の生存期間については、免疫療法グループは16.1ヶ月という中央値を示し、もう一方のグループの10.4ヶ月と比較して、生存期間が延びる有望な傾向が見られました。しかし、免疫療法グループの患者数が比較的少なかったため、この生存期間の差は、医師が明確な勝者を宣言するために通常必要とする統計的な確実性には達しませんでした。
腫瘍の縮小や増殖の停止に関しては、結果はより微妙なものでした。増殖阻害薬は、より多くの患者において、医師が「疾患制御」と呼ぶ状態、つまりがんが悪化するのを防ぐことに成功するという点で優れていました。免疫療法の組み合わせは、この即時的な制御においては効果が低く、腫瘍が縮小したり安定したりする患者の割合は少なくなりました。しかし、データを詳しく見ると、重要な示唆が得られました。免疫療法の組み合わせによく反応した患者の間では、その恩恵が長く続くことが示唆されたのです。これは、免疫療法が免疫系を活性化させるのに時間がかかる場合があるものの、一度機能し始めると持続的で長期的な効果をもたらすという性質と一致しています。対照的に、増殖阻害薬は病状を安定させるスピードは速いものの、グループ全体としての生存期間を延ばすようには見えませんでした。
研究者たちは、これらの治療法が肝臓自体の健康にどのような影響を与えるかも調査しました。その結果、どちらの治療も、もう一方と比較して肝機能の著しい低下を引き起こすことはなく、両方のグループの患者は二次治療終了後もさらなる治療を受けることが可能でした。また、年齢、腫瘍の大きさ、肝臓の状態など、免疫療法の組み合わせに誰が最もよく反応するかを確実に予測できる特定の患者特性は見つかりませんでした。これは、どの患者にどの薬を与えるかを決定するための単純なテストが、現時点では存在しないことを意味します。その代わりに、選択は多くの場合、患者がすでに経験している特定の副作用や、異なるリスクに対する個人の耐性に依存することになります。
結局のところ、この研究は、一次治療が失敗した後の肝臓がんに対する、単一の完璧な二次治療は存在しないことを示唆しています。増殖阻害薬は、腫瘍の増殖を即座に制御する高い確率を提供し、一方で免疫療法の組み合わせは、反応を予測することが困難であっても、優れた安全性プロファイルと、反応した患者における長期生存の可能性を提供します。今回の知見は、治療を個々の患者に合わせて調整すべきであるという考えを支持しています。つまり、即時の腫瘍制御の必要性と、深刻な副作用を回避したいという願い、そして長期的な恩恵への期待を天秤にかける必要があるということです。この分野が進展するにつれ、医師が適切な患者に適切な薬を一致させられるよう、生物学的なマーカーを発見するためのさらなる研究が必要となります。それによって、この困難な選択を、より精密な科学へと変えていくことができるのです。
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