Diagnostic Agreement Between Liquid-Based Oral Brush Cytology and Histopathology

技術要約：液状細胞学的口腔ブラシ細胞診と組織病理学間の診断的一致性

問題提起
口腔白斑などの口腔潜在的悪性疾患（OPMD）は、口腔扁平上皮癌への変成リスクが予測困難な、不均一な粘膜疾患群である。上皮異形成および浸潤癌の診断における標準的な基準は外科的組織の組織病理学的評価であるが、繰り返しの外科的生検は侵襲的であり、リソースを大量に消費するため、頻繁な縦断的監視には適さない。経上皮的ブラシサンプリングと液状細胞診の組み合わせは、低侵襲な代替手段となる。しかし、既存の文献では、サンプリングデバイス、染色法、診断閾値、および参照標準の違いにより、診断性能に関する報告が大きく異なっている。口腔白斑の監視過程において、高グレードの上皮異形成または上皮内癌を検出する際のブラシ細胞診の具体的な診断精度は、未だ厳密に確立されていない。

方法論
本研究では、診断の一致性と正確性を評価するために、2つの異なるコホートから得られた細胞診と組織病理学のペア結果を分析した。

• コホート I: 組織学的に口腔白斑または紅白斑と確認された成人42名を対象としたソース研究。評価可能なペア結果が得られた32名の患者が含まれた。生検の結果、28例で軽度から中等度の異形成（SIN I–II）、4例で高度の異形成（SIN III）が認められた。
• コホート II: スウェーデンの4つの地域から、生検により口腔白還が確認された患者を含む、5年間の前向き研究データベース（REDCap）から派生したコホート。完全かつ評価可能なペアサンプルを持つ262名の固有の患者が含まれた。
• サンプリングおよび処理:
  • 細胞診: ブラシによるサンプリングは、経上皮的サンプリングを示す点状出血が見られるまで、Cytobrush® Plus（コホート I）またはOrcellex® Brush（コホート II）を用いて行われた。細胞はThinPrep™液状細胞診を介して処理され、退行性パパニコロウ法で染色された。診断は、修正ベセスダ分類（NILM、ASCUS［意義不明の異型扁平上皮細胞］、LSIL、HSIL、および細胞学的扁平上皮癌）に従った。
  • 組織病理学: 外科的生検組織はパラフィンに包埋され、H&E染色された。診断には、異形成なし（SIN 0）、軽度〜中等度異形成（SIN I–II）、高度の異形成（SIN III）、上皮内癌、および浸潤癌が含まれた。
• 統計解析:
  • 正確なカテゴリー一致（Exact Category Agreement）: 特定の細胞学的カテゴリーと組織病理学的カテゴリー（例：LSILとSIN I–II）を一致させることで算出。ASCUSは、直接的な組織病理学的対応物を持たない独立したカテゴリーとして扱った。
  • 二値的高グレード分析: 細胞診はHSIL、上皮内癌、または癌が報告された場合に「陽性」とみなした。組織病理学は参照標準とし、高度の異形成（SIN III）、上皮内癌、または浸潤癌を「陽性」とした。
  • 指標: 感度、特異度、予測値、全体的な二値一致度、Cohen's kappa（非加重、線形、および二次）、および不一致に関するMcNemar検定を算出した。

主な結果
本研究では、特に高グレード病変の検出において、ブラシ細胞診と組織病理学との間に低い一致性が認められた。

• 正確なカテゴリー一致:
  • コホート I: 一致度 62.5% (20/32); 非加重Cohen's κ = 0.11。
  • コホート II: 一致度 66.4% (174/262); 非加重Cohen's κ = 0.11。
• 高グレード感度:
  • コホート I: 細胞診は、高度の異形成を有する4つの病変のうち1つのみを特定した（感度: 25.0%; 95% CI 0.6–80.6%）。
  • コホート II: 細胞診は、高度の異形成または上皮内癌を有する13の病変のうち0個を特定した（感度: 0.0%; 95% CI 0.0–24.7%）。3例の高度の異形成はすべてNILMに分類され、10例の上皮内癌のうち、5例はNILM、4例はASCUS、1例はLSILであった。
• 二値一致度 vs. 偶然による一致度:
  • コホート IIにおいて全体的な二値一致度は高く見えたが（94.3%）、これは一致した陰性結果によるものであった。偶然による一致度を補正した一致度は極めて低く（κ = −0.01）、McNemar検定は有意な不一致を示した（p = 0.00739）。具体的には、13例の偽陰性と2例の偽陽性が認められた。
• 二次分析: ASCUSをNILMとグループ化することで、コホート IIにおける正確な一致度は75.6%（κ = 0.16）に上昇したが、高グレード感度は0/13のままであった。

主要な貢献

• 高グレード検出に関する実証的エビデンス: 本研究は、使用された特定の閾値および手法の下では、口腔ブラシ細胞診が高グレード病変の検出に失敗したことを示す直接的な証拠を提供している。
• スクリーニングと診断の区別: 高い全体的な二値一致度が、高グレード疾患の検出における決定的な失敗を隠蔽し得ることを示しており、HSILの閾値を下回る細胞診の結果は、重大な組織学的変化を否定できないことを強調している。
• 方法論的明晰さ: 本研究は、ASCUSのような細胞学的カテゴリーを組織病理学的グレードから明確に分離しており、「不定」な細胞診を低グレードの異形成と混同することを避けている。この区別は、比較研究においてしばしば見落とされるものである。
• コホート比較: 本分析は、コホート間の疾患スペクトルの違いを考慮しており、研究集団における浸潤癌の欠如が、顕在化した癌の検出への一般化を制限することに触れているが、OPMDの監視においては極めて重要である。

意義および主張
著者らは、本研究で使用された高グレードの閾値において、口腔ブラシ細胞診は高度の異形成や上皮内癌の大部分を見逃したと結論付けている。したがって、本論文は、ブラシ細胞診は適応のある組織生検に代わるものではないと主張している。

ブラシ細胞診は、縦断的評価のための臨床検査の補助として機能する可能性はあるが、HSIL未満の結果をもって、高グレードの組織学的変化を否定したり、臨床的に適応のある組織生検を延期したりするための根拠として用いてはならない。著者らは、顕在化した浸潤癌を含む研究の性能指標を、OPMD監視中の高度の異形成や上皮内癌の検出にそのまま適用すべきではないと警告している。本研究は、高グレード病変の数が少なく感度の推定が不正確であること、およびコホート内に確定された浸潤癌が存在しないことを限界として認めており、これらが特定の疾患スペクトルの範囲を超えた知見への一般化を制限している。