Establishing The Australian Undiagnosed Disease Network (UDN-Aus); Australia’s first national rare disease diagnostic network

技術要約：オーストラリア未診断疾患ネットワーク（UDN-Aus）の設立

問題提起
希少疾患は世界中で約12人に1人が罹患しているが、単一遺伝子疾患が疑われる患者の相当数が、臨床ゲノム検査を受けているにもかかわらず未診断のまま残っている。オーストラリアでは、単一遺伝子疾患が疑われる場合の診断率は約50%で停滞しており、多くの家族が、高コストで侵襲的かつ断片的な調査を伴う長期的な「診断の迷宮（diagnostic odyssey）」に置かれている。既存の診断経路は、サイロ化されたゲノムデータ、管轄区域による資金提供の格差、州間での検査アクセスのばらつき、およびデータ転送と再解析のための標準化されたインフラの欠如によって阻害されている。さらに、先住民（アボリジニおよびトレス海峡諸島民）、文化的・言語的多様性（CALD）を持つ背景を持つ人々、農村部や遠隔地のコミュニティを含む優先対象集団は、公平なアクセスに対する構造的な障壁に直面している。オーストラリアには州ベースの未診断疾患プログラム（UDP）が存在するものの、それらは一貫性のない基準、短期的な助成サイクルへの依存、および国家的なデータの主権と共有をサポートする能力の欠如という問題を抱えている。

方法論
オーストラリア未診断疾患ネットワーク（UDN-Aus）は、未診断の希少疾患を診断するための標準化され公平な経路を構築するために、医療研究未来基金（MRFF）の資金提供を受け、国家的な共同イニシアチブとして設立された。本研究は、マードック小児研究所（MCRI）が調整を行う、12の臨床リクルートサイトと4つのラボ・研究サイトにわたって実施された。

• ガバナンスと構造： ネットワークはマルチ・インスティテュート合意（MIA）の下で運営され、国家運営委員会、国家調整チーム、および専門分科会（データ取得・共有グループ（DASG）、臨床レビュー／多職種連携チーム（MDT）、および研究者委員会）によって監督されている。極めて重要な点として、文化的安全性、データの主権（特にアボリジニおよびトレス海峡諸島民に関するもの）、およびコミュニティのニーズとの整合性を確保するために、コミュニティ諮問グループ（CAG）および先住民諮問グループ（IAG）が組み込まれた。
• 研究デザインとリクルートメント： 本研究では、臨床遺伝学サービスから紹介された、遺伝学的に未解決の家族を対象とした。包含基準は、単一遺伝子による原因の可能性が高いこと、適切な診断テスト（通常は非診断的なエキソームシーケンシング）を既に行っていること、および診断が臨床管理や生殖カウンセリングに影響を与える可能性があることを条件とした。臨床的な必要性、診断の科学的可能性、および公平性の要因（例：遠隔地、先住民ステータス、低所得層）のバランスを取るために、優先順位付けのスコアリングシステム（15点満点）が適用された。
• データおよびサンプルのワークフロー：
  1. 事前登録： 臨床医が潜在的な候補者を特定し、セキュアなREDCapデータベースを介して匿名化されたデータを共有することへの口頭での同意を得た。
  2. ゲノム再解析： 既存の臨床的に生成されたゲノムデータ（エキソームまたは全ゲノムシーケンシング）は、seqrプラットフォームおよびCaRDinal統合解析システムでの分析のために、人口ゲノミクスセンター（CPG）に転送された。
  3. 高度な検査： 診断に至らなかった症例に対しては、研究用トリオシーケンシング、RNA-Seq、またはロングリードシーケンシングを含む拡張検査が行われた。
  4. 機能解析： 新規の候補変異はMatchmaker Exchangeに提出された。機能的調査（プロテオミクスなど）は、先住民参加者のためのオフショアでの検査を禁止する先住民データ主権の原則を厳守して実施された。
  5. 労働力の開発： プロジェクトには、seqrを用いた変異解析に関する臨床医向けのトレーニングワークショップが含まれていたが、運用上の依存度は、時間の制約から専任の変異キュレーターへと移行した。
• 倫理とガバナンス： 本研究は12のサイトにわたる複雑な倫理承認をナビゲートする必要があり、初期の倫理申請に対して11回の修正が必要となり、広範なデータ転送合意（DTA）および研究協力合意（RCA）の交渉が行われた。

主な貢献

• 国家的インフラ： UDN-Ausは、これまで断片化されていた州ベースの取り組みを、標準化された登録基準とガバナンスを持つ結束したネットワークへと統合し、オーストラリア初の国家的なUDPを確立した。
• 公平な枠組み： 本プログラムは、先住民のデータ主権と公平性の原則を運用化し、リクルートメントにおいて過小評価されている集団を優先し、先住民参加者のデータが国内に留まることを保証した。
• 技術的パイプライン： 本研究は、既存の臨床ゲノムデータを再解析し、それを国家的な枠組みの中で最先端技術（RNA-Seq、ロングリードシーケンシング、プロテオミクス）と統合するワークフローを検証した。
• ガバナンスモデル： 本論文は、連邦制の保健システムを持つオーストラリアにおいて、マルチ・インスティテュートの国家的研究ネットワークを設立するために必要な、具体的な行政的、法的、および倫理的なメカニズムを記録している。これには、カスタマイズされた同意書やデータ転送プロトコルの開発が含まれる。

結果

• リクルートメントと承認： ネットワークは、全オーストラリアの州および準州から250家族の登録検討を行った。そのうち200家族が登録承認され、出版時点では研究分析および検査が進行中である。
• 運用指標： 本研究では、64回の全国的なMDT会議、16回の研究者会議、および多数の分科会会議を実施した。管理負担を管理するため、全国調整チームは0.6から1.6のフルタイム換算（FTE）へと拡大した。
• 労働力の洞察： トレーニングワークショップによって臨床医のseqrの使用に対する自信は向上したが、時間の制約により、臨床医主導の独立した変異キュレーションは持続不可能であることが判明した。その結果、プロジェクトはボトルネックを防ぐために、専任の変異キュレーター（合計約3.0 FTE）に大きく依存することとなった。
• 特定された障壁： 実装における最も大きな障壁は、研究ガバナンス承認の、時間のかかる、かつ変動的な性質であった（平均20.2週間、最大102週間に及ぶ）。研究所とのデータ転送合意（DTA）の交渉も困難であり、1件の合意につき平均22.25週間を要し、民間プロバイダー経由のパスウェイの一つは実現に至らなかった。
• 財務： 本研究は、倫理およびガバナンス申請に関連する多額の費用が発生した（直接手数料として5,329豪ドル、承認に費やされたスタッフの時間は推定250,000豪ドル）。

意義
本論文は、UDN-Ausがオーストラリアにおける持続可能な、国家的な未診断疾患診断経路の「概念実証（プルーフ・オブ・コンセプト）」を提供していると主張している。その意義は、個々の診断の可能性だけでなく、国家的なゲノム研究に必要な構成要素を実証した点にある：

1. 標準化： 司法管轄区域を越えて公平なアクセスを確保するために、標準化された紹介基準とガバナンス構造の必要性を強調している。
2. コミュニティ・エンゲージメント： 先住民および希少疾患コミュニティとの有意義な関わりは、単なる倫理の問題ではなく、研究デザイン、同意、およびデータ主権政策に影響を与える運用上の不可欠な要素であることを強調している。
3. インフラの必要性： 本研究は、将来の成功は、データ共有を合理化するための国家的なゲノムデータガバナンスおよびインフラストラクチャのフレームワークの確立、特に現在のサイロ化されたアプローチや手動の転送プロセスが非効率かつ高コストであることを踏まえた体制構築に依存していると論じている。
4. 労働力の現実： 臨床ゲノム分野における人材不足を特定し、スキルアップは価値があるものの、国家プログラムの成果提供には、専任のバイオインフォマティクスおよび変異キュレーションのリソースが不可欠であることを指摘している。

著者らは、UDN-Ausは重要な基礎を築いたものの、オーストラリアにおける希少疾患のための持続可能なゲノム研究の提供には、国家的なデータ転送政策、インフラ、および研究倫理手続きへの継続的な投資が必要であると結論付けている。