Strategy to control biases in prior event rate ratio method, with application to palliative care in patients with advanced cancer

1. 연구 배경 및 문제 제기 (Problem)

• 실세계 증거 (Real-World Evidence, RWE) 와 교란 변수: 실세계 데이터는 치료의 안전성과 효과성을 평가하는 데 중요하지만, 관찰된 교란 변수뿐만 아니라 **관측되지 않은 교란 변수 (unobserved confounders)**로 인한 편향이 큰 도전 과제입니다.
• 기존 방법론의 한계 (PERR): '선발 사건 발생률 비율 (Prior Event Rate Ratio, PERR)' 방법은 측정된 및 측정되지 않은 교란 변수를 통제하기 위해 제안된 방법론으로, 치료 전 (prior) 과 치료 후 (post) 기간의 사건 발생률 비율을 비교합니다.
  • 핵심 가정: PERR 은 두 가지 중요한 가정에 의존합니다.
    1. 인구집단 동질성 (Population Homogeneity): 관찰되지 않은 이질성 (frailty) 이 존재하지 않거나, 치료 전후 기간에서 교란의 크기가 일정해야 합니다.
    2. 사건 독립적 치료 (Event-Independent Treatment): 사건 발생이 치료 시작 시점에 영향을 미치지 않아야 합니다.
• 문제점:
  • 기존 PERR 은 콕스 (Cox) 비례위험 모델을 기반으로 하여, 관찰되지 않은 이질성 (frailty) 으로 인한 선택 편향을 내포하고 있습니다.
  • 사건 의존적 치료 (Event-Dependent Treatment, EDT): 환자의 사건 발생 (예: 응급실 방문) 이 치료 시작 (예: 완화 치료 시작) 시점을 앞당기거나 늦추는 경우, PERR 추정이 왜곡됩니다. 현재 EDT 로 인한 편향을 보정하는 방법은 부재했습니다.

2. 방법론 (Methodology)

저자들은 PERR 방법론을 두 가지 주요 단계로 개편하여 편향을 통제하는 새로운 분석 전략을 제안했습니다.

가. 관찰되지 않은 이질성에 대한 편향 보정 (Reformulation for Unobserved Heterogeneity)

• 기존 방식의 재정의: 기존 PERR 은 치료 전과 후의 기간을 각각 별도의 콕스 모델로 분석하여 위험비 (HR) 를 구한 후 비율을 계산했습니다. 저자들은 이를 **단일 콕스 모델에 치료 - 기간 상호작용 항 (treatment-by-period interaction term)**을 포함하는 형태로 재구성했습니다.
  • 모델: $\lambda_i(t) = \lambda_0(t) \exp(\beta_1 \times trt_i + \beta_2 \times post_i + \beta_3 \times trt_i \times post_i)$
  • 여기서 $\exp(\beta_3)$가 PERR 추정치 (PERR HR) 가 됩니다.
• Andersen-Gill (AG) 모델 적용: 재구성된 모델을 Andersen-Gill (AG) 모델에 적용했습니다.
  • AG 모델은 재발생 사건 (recurrent event) 데이터를 분석할 수 있으며, 관찰되지 않은 이질성 (frailty) 에 대해 **강건 (robust)**합니다.
  • 이를 통해 콕스 모델이 가진 선택 편향을 제거하고, 더 정확한 PERR 추정치 ($PERR_{AG}$) 를 도출할 수 있습니다.

나. 사건 의존적 치료 (EDT) 감지 및 보정 (Detection and Correction for EDT)

• EDT 감지: 치료 시작 직전 기간에 사건 발생률이 비정상적으로 상승하거나 하락하는지 확인합니다.
  • 치료 전 기간을 여러 개의 하위 구간 (sub-periods) 으로 나누고, AG 모델을 적용하여 각 구간의 치료 시작에 대한 사건 영향도 ($\theta$) 를 추정합니다.
  • 통계적 유의성을 바탕으로 영향이 있는 구간 ($\delta$) 과 그 크기 ($\theta$) 를 추정합니다.
• EDT 보정 알고리즘: EDT 가 존재할 경우, 대조군 (Control group) 의 치료 시작 시점 (index time) 을 수정합니다.
  • 추정된 $\hat{\theta}$와 $\hat{\delta}$를 사용하여, 사건 발생이 치료 시작 시점에 미친 영향을 역산하여 대조군의 시점을 조정합니다.
  • 이를 통해 치료군과 보정된 대조군 간의 비교가 공정해지도록 합니다.

3. 주요 기여 (Key Contributions)

1. PERR 모델의 재구성: PERR 을 단일 모델 (상호작용 항 포함) 로 단순화하고, 이를 AG 모델과 결합하여 관찰되지 않은 이질성 편향을 해결했습니다.
2. EDT 편향 보정 전략 개발: PERR 에서 간과되어 왔던 '사건 의존적 치료' 편향을 감지하고, 대조군 데이터의 시점을 조정하여 보정하는 새로운 알고리즘을 제안했습니다.
3. 시뮬레이션 및 실증 연구: 다양한 시나리오에 대한 시뮬레이션과 싱가포르의 말기 암 환자 완화 치료 데이터를 활용한 실제 적용을 통해 방법론의 유효성을 입증했습니다.

4. 연구 결과 (Results)

가. 시뮬레이션 결과

• 이질성 편향: 기존 PERR 과 콕스 기반 PERR ($PERR_{Cox}$) 은 관찰되지 않은 이질성이 존재할 때 편향되었습니다. 반면, 제안된 $PERR_{AG}$는 편향이 없었으며, 평균 제곱근 오차 (RMSE) 가 더 작았습니다.
• EDT 보정 효과:
  • EDT 가 존재할 때 보정하지 않은 $PERR_{AG}$는 치료 효과를 과소 또는 과대 평가하여 95% 신뢰구간 커버리지 (Coverage Probability) 가 38.6% 까지 떨어졌습니다.
  • 제안된 보정 방법을 적용한 후, 추정치는 실제 치료 효과에 근접해졌고, 신뢰구간 커버리지는 95% 에 가까워졌으며 RMSE 가 감소했습니다.

나. 완화 치료 (Palliative Care, PC) 적용 사례

• 데이터: 싱가포르의 말기 암 환자 2,571 명 (PC 시작군 1,409 명, 대조군 1,162 명) 의 데이터를 1:1 매칭하여 분석했습니다.
• 초기 분석 (보정 전):
  • 콕스 모델: PC 시작 후 응급실 (ED) 방문 위험이 높게 나타남 (HR 3.31).
  • 기존 PERR ($PERR_{Cox}$): PC 가 ED 방문을 19% 감소시킨 것으로 나타남 (HR 0.81).
  • $PERR_{AG}$ (이질성 보정만): PC 가 ED 방문을 31% 감소시킨 것으로 나타남 (HR 0.69).
• EDT 감지 및 보정 후:
  • 치료 시작 5 주 전에 ED 방문률이 급격히 상승하는 패턴이 발견됨 ($\hat{\theta} \approx 4.76$). 이는 환자가 위급해져서 PC 를 시작한 것으로 해석됨.
  • EDT 보정을 적용한 결과, **PC 가 ED 방문에 미치는 효과는 통계적으로 유의하지 않음 (HR 1.00, 95% CI 0.79~1.26)**으로 결론이 뒤바뀌었습니다.
  • 즉, 초기 분석은 PC 가 ED 방문을 줄인다는 잘못된 결론을 내렸으나, 편향을 보정한 결과 PC 시작 자체가 ED 방문 빈도를 변화시키지 않는다는 것이 밝혀졌습니다.

5. 의의 및 결론 (Significance)

• 실세계 연구의 정밀도 향상: PERR 방법론의 두 가지 주요 가정 위반 (이질성, EDT) 을 동시에 해결할 수 있는 분석 전략을 제시함으로써, 실세계 증거 연구의 신뢰성을 크게 높였습니다.
• 임상적 함의: 완화 치료와 같은 복잡한 의료 개입의 효과를 평가할 때, 환자의 상태 악화 (사건 발생) 가 치료 시작 시점에 미치는 영향을 고려하지 않으면 심각한 편향이 발생할 수 있음을 보여주었습니다.
• 향후 연구 방향: 본 연구는 EDT 보정 방법을 제안했지만, '이전 기간의 사건 발생률이 후속 기간의 사건 발생률에 영향을 미치는지'라는 또 다른 가정 (event-dependent outcome) 에 대한 보정 방법은 아직 미해결 과제로 남았습니다.

요약하자면, 이 논문은 기존 PERR 방법론의 한계를 극복하기 위해 AG 모델을 도입하고, 사건 의존적 치료 편향을 보정하는 알고리즘을 개발하여, 말기 암 환자의 완화 치료 효과를 더 정확하게 평가할 수 있는 강력한 도구를 제시했습니다.