📊 statistics

Strategy to control biases in prior event rate ratio method, with application to palliative care in patients with advanced cancer

यह शोध पत्र एक ऐसी विश्लेषणात्मक रणनीति का प्रस्ताव और सत्यापन करता है जो जनसंख्या विषमता और घटना-निर्भर उपचार के कारण प्रायर इवेंट रेट रेशियो (PERR) पद्धति में होने वाले पूर्वाग्रहों को ठीक करती है, और उपशामक देखभाल (पेलिएटिव केयर) अनुसंधान में इसके अनुप्रयोग को प्रदर्शित करती है जहाँ संशोधित विश्लेषण ने अनसुलझे मॉडलों की तुलना में आपातकालीन विभाग के दौरों पर उपशामक देखभाल के कोई महत्वपूर्ण प्रभाव नहीं दिखाया।

मूल लेखक: Xiangmei Ma, Grace Meijuan Yang, Qingyuan Zhuang, Yin Bun Cheung

प्रकाशित 2026-03-03

📖 7 मिनट में पढ़ें🧠 गहराई से पढ़ें

CC BY 4.0

मूल लेखक: Xiangmei Ma, Grace Meijuan Yang, Qingyuan Zhuang, Yin Bun Cheung

मूल पेपर CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। ✨ नीचे दिए गए पेपर की यह व्याख्या AI से तैयार की गई है। इसे लेखकों ने न तो लिखा है, न इसका समर्थन किया है। तकनीकी सटीकता के लिए मूल पेपर देखें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें

"टाइम-ट्रैवलिंग डिटेक्टिव" विधि: त्रुटिपूर्ण चिकित्सा अध्ययनों को ठीक करना

कल्पना कीजिए कि आप एक रहस्य सुलझाने की कोशिश कर रहे हैं: क्या देखभाल का एक नया प्रकार (पैलिएटिव केयर/शामक देखभाल) वास्तव में मरीजों को आपातकालीन कक्ष (ER) में भागने से रोकता है, या यह उन्हें वहां अधिक बार जाने के लिए प्रेरित करता है?

वास्तविक दुनिया में, आप एक आदर्श प्रयोग नहीं कर सकते जहाँ आप यह तय करने के लिए सिक्का उछालें कि किसे देखभाल मिलेगी और किसे नहीं (जैसा कि लैब में होता है)। इसके बजाय, आपको पुराने मेडिकल रिकॉर्ड्स को देखना होगा। लेकिन समस्या यह है: मेडिकल रिकॉर्ड्स अस्त-व्यस्त होते हैं।

जो लोग पेलिएटिव केयर प्राप्त करते हैं, वे आमतौर पर शुरुआत से ही अधिक बीमार होते हैं। यदि आप केवल उनकी तुलना स्वस्थ लोगों से करते हैं, तो ऐसा लगेगा कि पेलिएटिव केयर "बुरा" है क्योंकि बीमार लोग अभी भी ER जाते हैं। यदि आप उनकी तुलना अन्य बीमार लोगों से करते हैं, तो भी आप गलत हो सकते हैं क्योंकि "बीमार" लोग अलग-अलग तरीकों से बीमार होते हैं।

यह शोध पत्र इस अस्त-व्यस्त डेटा को साफ करने का एक चतुर नया तरीका पेश करता है ताकि हम सही उत्तर पा सकें।

पुराना टूल: "प्रायर इवेंट रेट रेशियो" (PERR)

पुराने तरीके (PERR) को एक टाइम-ट्रैवलिंग स्केल (समय-यात्रा करने वाला तराजू) के रूप में सोचें।

सेटअप: आप एक मरीज को लेते हैं जिसे पेलिएटिव केयर मिली। आप उनकी देखभाल मिलने से पहले का जीवन ( "प्रायर" अवधि) और उनके जीवन के बाद का ( "पोस्ट" अवधि) देखते हैं।
मैचिंग: आप एक "जुड़वां" मरीज ढूंढते हैं जिसे कभी वह देखभाल नहीं मिली। आप कल्पना करते हैं कि इस जुड़वा को ठीक उसी दिन देखभाल मिली जब वास्तविक मरीज को मिली थी।
तुलना (वेइंग):
- आप देखते हैं कि वास्तविक मरीज कितनी बार ER गया—देखभाल से पहले बनाम बाद में।
  в * आप देखते हैं कि जुड़वा मरीज कितनी बार ER गया—देखभाल से पहले बनाम बाद में।
- आप दोनों की तुलना करते हैं।

समस्या: यह स्केल मानता है कि दुनिया पूरी तरह से स्थिर है। यह मानता है कि यदि किसी मरीज को ER जाना पड़ा, तो इसने उनके भविष्य के व्यवहार को नहीं बदला। लेकिन वास्तव में, घटनाएं व्यवहार को बदल देती हैं।

यदि किसी मरीज को एक डरावना ER अनुभव होता है, तो वे घबराकर तुरंत अपने डॉक्टर को फोन कर सकते हैं, जिससे वे पेलिएटिव केयर जल्दी शुरू कर देते हैं। या, यदि उनका ER अनुभव बुरा रहा, तो वे कुछ समय के लिए अस्पताल जाने से बच सकते हैं।

पुराना तरीका इसमें भ्रमित हो जाता है। वह ER विज़िट और देखभाल शुरू होने के अचानक बदलाव को देखता है और सोचता है, "आहा! देखभाल ने ही ER विज़िट को जन्म दिया!" (या इसके विपरीत), जबकि वास्तव में, ER विज़िट ने ही देखभाल शुरू करने के निर्णय को ट्रिगर किया था। इसे इवेंट-डिपेंडेंट ट्रीटमेंट बायस (घटना-निर्भर उपचार पूर्वाग्रह) कहा जाता है। यह एक जासूस की तरह है जो संदिग्ध पर अपराध का दोष लगा रहा है, जबकि वास्तव में अपराध ने ही संदिग्ध को पुलिस स्टेशन पहुँचने पर मजबूर किया था।

नई रणनीति: "स्मार्ट डिटेक्टिव"

लेखकों (मा, यांग, जुआंग और चेउंग) ने दो मुख्य अपग्रेड के साथ एक स्मार्टर डिटेक्टिव किट बनाई है:

अपग्रेड 1: "रिकरिंग इवेंट" लेंस (छिपे हुए अंतरों को ठीक करना)

पुराना तरीका केवल यह देखता था कि कोई व्यक्ति पहली बार कब ER गया। इसने बाकी सभी को अनदेखा कर दिया।

उपमा: कल्पना कीजिए कि आप केवल उनके पहले कदम को देखकर किसी धावक की गति का आकलन कर रहे हैं। यदि वे पहले कदम पर लड़खड़ा जाते हैं, तो आप सोचते हैं कि वे धीमे हैं। लेकिन हो सकता है कि वे एक स्प्रिंटर हों जो बस लड़खड़ा गए!
समाधान: नया तरीका एक मॉडल (जिसे एंडर्सन-गिल मॉडल कहा जाता है) का उपयोग करता है जो ER की हर यात्रा को देखता है, न कि केवल पहली को। यह इस तथ्य को ध्यान में रखता है कि कुछ लोग स्वाभाविक रूप से "नाजुक" या "उच्च-जोखिम" वाले होते हैं (जैसे एक धावक जिसका घुटना खराब है)। यह अध्ययन को मरीजों के बीच छिपे हुए अंतरों से मूर्ख बनने से रोकता है।

अपग्रेड 2: "टाइम-शिफ्ट" सुधार (घबराहट की प्रतिक्रिया को ठीक करना)

यह सबसे बड़ा नवाचार है। लेखकों ने महसूस किया कि यदि किसी मरीज को ER विज़िट होती है, तो यह उनकी पेलिएटिव केयर शुरू करने की तारीख को आगे या पीछे धकेल सकती है।

उपमा: कल्पना कीजिए कि आप बस का इंतजार कर रहे हैं। अचानक, बारिश होने लगती है (ER विज़िट)। आप अपने नियोजित समय से पहले ही बस स्टॉप की ओर दौड़ते हैं। यदि आप बिना यह जाने कि बारिश हुई थी, अपने शेड्यूल का विश्लेषण करते हैं, तो आप सोचेंगे कि आप हमेशा जल्दी आने वाले व्यक्ति थे।
समाखी: नया तरीका इस "बारिश" का पता लगाता है। यह गणना करता है कि ER विज़िट ने देखभाल के समय को कितना बदला। फिर, यह वास्तविकता से मेल खाने के लिए कंट्रोल ग्रुप (यानी "जुड़वाओं") के लिए घड़ी को पीछे घुमाता है या आगे बढ़ाता है।
- यदि वास्तविक मरीज ने ER विज़िट के कारण देखभाल जल्दी शुरू की, तो यह विधि जुड़वा के "शुरुआत की तारीख" को भी पहले खिसका देती है।
- अब, दोनों समूहों की तुलना एक समान धरातल पर की जा रही है, जैसे कि ER विज़िट ने समय के साथ कोई छेड़छाड़ न की हो।

वास्तविक दुनिया का परीक्षण: सिंगापुर में पेलिएटिव केयर

टीम ने इस नए डिटेक्टिव किट का परीक्षण सिंगापुर के कैंसर रोगियों के वास्तविक डेटा पर किया।

पुराना तरीका (दोषपूर्ण स्केल):

परिणाम: इसने दिखाया कि पेलिएटिव केयर ने ER विज़िट को लगभग 19% कम कर दिया।
जाल: यह एक सफलता की कहानी लग रही थी।

नया तरीका (स्मार्ट डिटेक्टिव):

चरण 1: उन्होंने "पैनिक रिएक्शन" की जांच की। उन्होंने पाया कि जिन मरीजों को ER विज़िट हुई थी, उनके तुरंत बाद पेलिएटिव केयर शुरू करने की संभावना बहुत अधिक थी। ER विज़िट ही देखभाल शुरू करने के निर्णय को ड्राइव कर रही थी।
चरण 2: उन्होंने "टाइम-शिफ्ट" सुधार लागू किया।
परिणाम: प्रभाव गायब हो गया। नए विश्लेषण ने दिखाया कि पेलिएटिव केयर का ER विज़िट की संख्या पर शून्य प्रभाव (1.00) था।

इसका क्या मतलब है?
इसका मतलब यह नहीं है कि पेलिएटिव केयर बेकार है! इसका मतलब यह है कि वास्तविक दुनिया में, जो लोग पेलिएटिव केयर प्राप्त करते हैं, वे वही हैं जो पहले से ही संकट (ER विज़िट) झेल रहे हैं। देखभाल ने ER विज़िट को पैदा नहीं किया, न ही इस विशिष्ट डेटासेट में इसने जादू से उन्हें रोका। पुराना तरीका केवल समय (timing) के कारण भ्रमित था।

मुख्य निष्कर्ष (The Takeaway)

यह शोध पत्र शोधकर्ताओं को उनके तराजू के लिए एक कैलिब्रेशन टूल (अंशांकन उपकरण) देने जैसा है।

अतीत में, हम शायद एक दोषपूर्ण पद्धति के कारण किसी उपचार को नायक मानकर उसका जश्न मनाते थे। अब, इस नई रणनीति के साथ, हम:

छिपे हुए रोगी अंतरों के शोर के पार देख सकते हैं।
कारण और प्रभाव के समय (timing) को सुलझा सकते हैं।

यह सुनिश्चित करता है कि जब हम कहते हैं कि एक उपचार काम करता है (या नहीं करता), तो हम केवल वास्तविक जीवन की अराजकता से मूर्ख नहीं बन रहे हैं। यह हमें मरीजों, डॉक्टरों और स्वास्थ्य प्रणालियों के लिए बेहतर निर्णय लेने में मदद करता है।

यहाँ शोध पत्र "Strategy to control biases in prior event rate ratio method, with application to palliative care in patients with advanced cancer" का विस्तृत तकनीकी सारांश दिया गया है।

1. समस्या का विवरण (Problem Statement)

प्रायर इवेंट रेट रेश्यो (Prior Event Rate Ratio - PERR) विधि वास्तविक दुनिया के साक्ष्य (Real-World Evidence - RWE) अनुसंधान में एक व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली सांख्यिकीय पद्धति है, जिसे उपचार शुरू होने से पहले और बाद में घटनाओं की दरों की तुलना करके मापे गए और बिना मापे गए कन्फाउंडर्स (confounders) को नियंत्रित करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। हालाँकि, मानक PERR विधि सख्त मॉडल धारणाओं पर निर्भर करती है, जो उल्लंघन होने पर महत्वपूर्ण पूर्वाग्रह (bias) उत्पन्न करती हैं:

जनसंख्या समरूपता (Population Homogeneity): मानक PERR अक्सर कॉक्स प्रोपोर्शनल हैजर्ड्स (Cox proportional hazards) मॉडल का उपयोग करता है, जो समरूपता (अदृश्य विषमता या "frailty" का अभाव) मानता है। वास्तव में, अदृश्य विषमता चयन पूर्वाग्रह (selection bias) का कारण बनती है, जिससे उपचार प्रभाव के अनुमान पक्षपाती हो जाते हैं।
इवेंट-इंडिपेंडेंट ट्रीटमेंट (Event-Independent Treatment): यह विधि मानती है कि परिणामी घटनाओं (outcome events) का होना उपचार शुरू करने के समय को प्रभावित नहीं करता है। व्यवहार में, इवेंट-डिपेंडेंट ट्रीटमेंट (EDT) होता है (जैसे, किसी रोगी के आपातकालीन विभाग के दौरे के कारण उपशामक देखभाल (palliative care) के लिए शीघ्र रेफरल मिल सकता है)। यदि परिणामी घटनाएं उपचार की दरों को बढ़ा देती हैं, तो उपचार-पूर्व घटना दर कृत्रिम रूप से उच्च दिखाई देती है, जिससे PERR का अनुमान नीचे की ओर झुक जाता है (उपचार प्रभाव का कम आकलन होता है)।

वर्तमान में, PERR ढांचे के भीतर EDT पूर्वाग्रह को ठीक करने के लिए कोई स्थापित विधि मौजूद नहीं है।

2. कार्यप्रणाली (Methodology)

लेखक इन सीमाओं को दूर करने के लिए एक तीन-भाग वाली विश्लेषणात्मक रणनीति प्रस्तावित करते हैं:

A. एंडरसन-गिल (Andersen-Gill - AG) मॉडल का उपयोग करके PERR का पुनर्गठन

दो अलग-अलग पूर्व (pre-) और पश्चात (post-) अवधियों के लिए दो अलग-अलग कॉक्स मॉडल फिट करने के बजाय, लेखक PERR को एक सिंगल कॉक्स मॉडल में पुनर्गठित करते हैं जिसमें एक ट्रीटमेंट-बाय-पीरियड इंटरैक्शन टर्म शामिल है:
$\lambda_i(t) = \lambda_0(t) \exp(\beta_1 \times trt_i + \beta_2 \times post_i + \beta_3 \times trt_i \times post_i)$

मुख्य नवाचार: वे मानक कॉक्स मॉडल के स्थान पर आवर्ती घटना डेटा (recurrent event data) के लिए एंडरसन-गिल (AG) मॉडल का उपयोग करते हैं। कॉक्स मॉडल के विपरीत, जो केवल पहले इवेंट पर विचार करता है और इवेंट के बाद विषयों को रिस्क सेट से बाहर कर देता है, AG मॉडल विषयों को घटनाओं का अनुभव करने के बाद भी रिस्क सेट में रहने की अनुमति देता है।
लाभ: AG मॉडल अदृश्य विषमता (fraity) के प्रति मजबूत है, जिससे पारंपरिक कॉक्स-आधारित PERR में निहित चयन पूर्वाग्रह समाप्त हो जाता है। इंटरैक्शन टर्म ( $\beta_3$ ) PERR का अनुमान प्रदान करता है।

B. इवेंट-डिपेंडेंट ट्रीटमेंट (EDT) का पता लगाना

EDT का पता लगाने के लिए, लेखक उपचार इंडेक्स तिथि से ठीक पहले के पूर्व-उपचार काल को उप-अवधियों (sub-periods) में विभाजित करने का प्रस्ताव करते हैं।

वे केवल पूर्व-उपचार डेटा के लिए एक AG मॉडल फिट करते हैं, जिसमें उपचार से पहले के क्रमिक समय अंतराल के लिए गैप संकेतक ( $gap_{mi}$ ) शामिल होते हैं।
ट्रीटमेंट और अंतिम गैप के बीच का इंटरैक्शन गुणांक ( $b_{3M}$ ) EDT के परिमाण ( $\theta$ ) का अनुमान लगाता है।
एल्गोरिदम: वे समान लंबाई ( $\delta$ ) के $M$ उप-अवधियों के साथ एक खोजपूर्ण दृष्टिकोण का उपयोग करते हैं। यदि उपचार से ठीक पहले के उप-अवधि के लिए गुणांक महत्वपूर्ण है, तो EDT की पुष्टि होती है। प्रभाव की अवधि ( $\hat{\delta}$ ) को लगातार महत्वपूर्ण उप-अवधियों को जोड़कर निर्धारित किया जाता है।

C. EDT पूर्वाग्रह के लिए सुधार (Correction for EDT Bias)

यदि EDT का पता चलता है, तो लेखक एक ह्यूरिस्टिक (heuristic) सुधार विधि प्रस्तावित करते हैं:

अवधारणा: कंट्रोल ग्रुप (नियंत्रण समूह) के इंडेक्स समय (उपचार शुरू होने की तारीखों) को इस तरह समायोजित करना कि वे उपचार समूह में देखे गए इवेंट-डिपेंडेंस की नकल कर सकें।
तंत्र: अनुमानित परिमाण ( $\hat{\theta}$ ) और अवधि ( $\hat{\delta}$ ) का उपयोग करते हुए, कंट्रोल ग्रुप के इंडेक्स समय को उनके अपने पूर्व-इंडेक्स इवेंट्स के आधार पर पीछे या आगे खिसकाया जाता है, जो एक व्युत्पन्न शिफ्ट समीकरण का पालन करता है:
$\Delta t_i = t_{trt,i}^* - t_{trt,i}$
(जहाँ $t^*$ वास्तविक समय है और $t$ अंतर्निहित समय है)।
परिणाम: इसके बाद, उपचारित समूह की तुलना इस संशोधित कंट्रोल ग्रुप ( $data(control^*)$ ) से करने के लिए PERR विश्लेषण को फिर से चलाया जाता है, जिससे यह सुनिश्चित होता है कि दोनों समूह एक ही इवेंट-डिपेंडेंट टाइमिंग बायस के अधीन हैं, जिससे यह प्रभाव रद्द हो जाता है।

3. मुख्य योगदान (Key Contributions)

मॉडल पुनर्गठन: प्रदर्शित किया गया कि PERR को इंटरैक्शन टर्म के साथ एक सिंगल AG मॉडल के रूप में कुशलतापूर्वक लागू किया जा सकता है, जिससे गणना सरल होती है और अदृश्य विषमता के विरुद्ध मजबूती मिलती है।
नया EDT सुधार: PERR अध्ययनों में इवेंट-डिपेंडेंट ट्रीटमेंट से उत्पन्न होने वाले पूर्वाग्रह का पता लगाने और उसे ठीक करने के लिए पहली व्यवस्थित रणनीति विकसित की गई।
अनुभवजन्य सत्यापन (Empirical Validation): व्यापक सिमुलेशन साक्ष्य प्रदान किए गए जो दिखाते हैं कि प्रस्तावित विधि अनियंत्रित विधियों की तुलना में पूर्वाग्रह को काफी कम करती है और कॉन्फिडेंस इंटरवल कवरेज में सुधार करती है।
वास्तविक दुनिया का अनुप्रयोग: उन्होंने उपशामक देखभाल (palliative care) के डेटासेट पर इस रणनीति को लागू किया, जिसने अध्ययन के निष्कर्ष को "सुरक्षात्मक प्रभाव" (protective effect) से बदलकर "शून्य प्रभाव" (null effect) में बदल दिया, जो पूर्वाग्रह सुधार के महत्वपूर्ण महत्व को उजागर करता है।

4. परिणाम (Results)

सिमुलेशन अध्ययन

अदृश्य विषमता (Unobserved Heterogeneity): जब विषमता मौजूद थी, तो पारंपरिक PERR और PERRCox (कॉक्स-आधारित) ने महत्वपूर्ण पूर्वाग्रह और खराब कवरेज प्रोबेबिलिटी (51.7% जितनी कम) दिखाई। प्रस्तावित PERRAG (AG-आधारित) निर्दोष रहा और इसकी कवरेज प्रोबेबिलिटी 95% के करीब रही।
EDT डिटेक्शन: विधि ने उच्च सटीकता (मजबूत प्रभावों के लिए 92-96%) के साथ EDT अवधि ( $\hat{\delta}$ ) का पता लगाया और सटीक अनुमान ( $\hat{\theta}$ ) प्रदान किया।
EDT सुधार: EDT वाले परिदृश्यों में, अनकोंरेक्टेड PERRAG अनुमान अत्यधिक पक्षपाती थे (उदाहरण के लिए, वास्तविक HR=0.5 का अनुमानित HR=0.433, 66.1% कवरेज के साथ)। सुधारित अनुमान वास्तविक उपचार प्रभाव (औसत HR $\approx$ 0.50) के बहुत करीब थे और कवरेज प्रोबेबिलिटी ~94% तक बहाल हो गई।

उपशामक देखभाल (Palliative Care - PC) अध्ययन अनुप्रयोग

संदर्भ: उन्नत कैंसर रोगियों ( $N=1658$ मैच किए गए जोड़े) में आपातकालीन विभाग (ED) के दौरों का विश्लेषण।
कॉक्स मॉडल परिणाम: उपशामक देखभाल शुरू करने वाले रोगियों में कंट्रोल ग्रुप की तुलना में ED दौरों की दर अधिक थी (HR 3.31)।
अनकोंरेक्टेड PERR: इसने सुझाव दिया कि PC ने ED दौरों को 19% कम कर दिया (HR 0.81, 95% CI 0.64–1.02)।
EDT डिटेक्शन: विश्लेषण से पता चला कि PC शुरू करने से ठीक पहले के 5 सप्ताह में ED दौरों में महत्वपूर्ण वृद्धि हुई ( $\hat{\theta} = 4.76$ ), जो इंगित करता है कि तीव्र घटनाओं (acute events) ने उपशामक देखभाल रेफरल को ट्रिगर किया।
सुधारित परिणाम: EDT सुधार लागू करने के बाद, एडजस्टेड PERR ने ED दौरों पर उपशामक देखभाल का कोई प्रभाव नहीं दिखाया (HR 1.00, 95% CI 0.79–1.26)। प्रारंभिक निष्कर्ष, जो एक सुरक्षात्मक प्रभाव था, अनकोंरेक्टेड EDT पूर्वाग्रह का एक आर्टिफैक्ट (artifact) था।

5. महत्व (Significance)

यह शोध पत्र वास्तविक दुनिया के साक्ष्य (RWE) अनुसंधान की कार्यप्रणाली को महत्वपूर्ण रूप से उन्नत करता है। दो प्रमुख स्रोतों (अदृश्य विषमता और इवेंट-डिपेंडेंट ट्रीटमेंट) के पूर्वाग्रह को संबोधित करके, प्रस्तावित रणनीति:

वैधता बढ़ाती है: उन अवलोकन संबंधी अध्ययनों (observational studies) के लिए एक अधिक कठोर ढांचा प्रदान करती है जहाँ रैंडमाइजेशन संभव नहीं है।
गलत व्याख्या को रोकता है: उपशामक देखभाल केस स्टडी एक चेतावनी के रूप में कार्य करती है, जो दर्शाती है कि EDT को ठीक किए बिना, शोधकर्ता गलत तरीके से यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि एक हस्तक्षेप प्रभावी है जब वह वास्तव में नहीं है (या इसके विपरीत)।
व्यापक प्रयोज्यता: यह रणनीति उन शोधकर्ताओं के लिए "शस्त्रागार" (armamentarium) को समृद्ध करती है जो ऑन्कोलॉजी, कार्डियोलॉजी और संक्रामक रोगों जैसे क्षेत्रों में उपचार का मूल्यांकन कर रहे हैं जहाँ आवर्ती घटनाएं और उपचार ट्रिगर्स सामान्य हैं।

नोट किए गए सीमाएँ (Limitations Noted): सुधार विधि ह्यूरिस्टिक है और इसमें पूर्वाग्रह हटाने का औपचारिक गणितीय प्रमाण नहीं है। इसके अतिरिक्त, यह विधि यह मानती है कि पूर्व काल (prior period) में घटना दर पश्चात काल (post-period) की दर को प्रभावित नहीं करती है, जो इस अध्ययन में संबोधित नहीं किया गया है।