Strategy to control biases in prior event rate ratio method, with application to palliative care in patients with advanced cancer

Título: Estratégia para controlar vieses no método da Razão de Taxas de Eventos Prévia (PERR), com aplicação em cuidados paliativos em pacientes com câncer avançado

1. Problema e Contexto

O uso de dados do mundo real (Real-World Data - RWD) é fundamental para avaliar a segurança e eficácia de tratamentos, mas enfrenta o desafio significativo do confundimento (variáveis que afetam tanto a exposição quanto o desfecho). O método da Razão de Taxas de Eventos Prévia (Prior Event Rate Ratio - PERR) foi desenvolvido para controlar confundidores medidos e não medidos, comparando a taxa de eventos antes e depois da intervenção em pacientes tratados versus controles.

No entanto, o PERR depende de suposições de modelo que, quando violadas, geram vieses:

1. Homogeneidade da População (Heterogeneidade Não Observada): O PERR original utiliza o modelo de Cox para o tempo até o primeiro evento, que assume que todos os indivíduos têm o mesmo risco basal. Na presença de "fragilidade" (heterogeneidade não observada), o modelo de Cox sofre de viés de seleção, e o PERR herda esse viés.
2. Tratamento Independente do Evento (Event-Independent Treatment): O método assume que a ocorrência de um evento de desfecho não altera a probabilidade de iniciar o tratamento. Se um evento aumenta (ou diminui) a taxa de início do tratamento, ocorre o fenômeno de Tratamento Dependente de Evento (Event-Dependent Treatment - EDT). Isso distorce a taxa de eventos no período prévio, levando a estimativas de efeito do tratamento enviesadas (geralmente subestimando o efeito protetor ou superestimando o efeito nocivo).

Atualmente, não existia um método padronizado para corrigir o viés decorrente da violação da suposição de tratamento independente no contexto do PERR.

2. Metodologia

Os autores propõem uma estratégia analítica em três etapas principais:

• A. Reformulação do Modelo PERR:
  Em vez de estimar dois modelos de Cox separados (um para o período prévio e outro para o pós), os autores propõem um único modelo de Cox com um termo de interação tratamento-período.

  • Função de risco: $\lambda_i(t) = \lambda_0(t) \exp(\beta_1 \times trt_i + \beta_2 \times post_i + \beta_3 \times trt_i \times post_i)$.
  • Onde $\exp(\beta_3)$ representa a estimativa PERR.
  • Esta reformulação permite a adoção do Modelo de Andersen-Gill (AG), uma extensão do modelo de Cox para dados de eventos recorrentes. O modelo AG é robusto à heterogeneidade não observada, pois não exclui indivíduos da análise após o primeiro evento, ao contrário do modelo de Cox tradicional.

• B. Detecção e Correção do Tratamento Dependente de Evento (EDT):
  Os autores propõem um algoritmo para detectar e corrigir o EDT:

  1. Detecção: O período prévio é dividido em sub-períodos (janelas de tempo) imediatamente anteriores ao início do tratamento. Um modelo AG é ajustado para testar se a taxa de eventos nesses sub-períodos difere significativamente do restante do período prévio.
  2. Estimativa de Parâmetros: Estima-se a magnitude do efeito ($\theta$) e a duração da influência do evento sobre o tratamento ($\delta$).
  3. Correção: Se houver evidência de EDT, os tempos de índice (data de início do tratamento) do grupo de controle são ajustados (deslocados) para simular o que teria acontecido se o tratamento fosse dependente do evento da mesma forma que no grupo tratado. O PERR é então recalculado comparando o grupo tratado com o grupo de controle ajustado.

• C. Validação e Aplicação:

  • Simulações: Foram realizadas 1.000 replicações em diversos cenários (variando heterogeneidade, força do EDT, tamanho da amostra) para avaliar viés, cobertura de intervalo de confiança e erro quadrático médio (RMSE).
  • Estudo de Caso: Aplicação a um conjunto de dados reais desidentificados de pacientes com câncer avançado em Singapura, avaliando o impacto dos Cuidados Paliativos (CP) nas visitas ao Departamento de Emergência (DE).

3. Principais Contribuições

1. Reformulação Matemática: Demonstra que o PERR pode ser implementado como um único modelo com interação, facilitando a transição para o modelo de Andersen-Gill.
2. Novo Algoritmo de Correção: Desenvolveu o primeiro método para detectar e corrigir estatisticamente o viés causado pelo tratamento dependente de evento no contexto do PERR.
3. Robustez à Heterogeneidade: Estabelece o modelo AG como a escolha preferencial para PERR na presença de variáveis de confusão não observadas.
4. Ferramenta para Evidência do Mundo Real: Oferece um "arsenal" metodológico aprimorado para pesquisadores que utilizam dados observacionais, aumentando a credibilidade das conclusões sobre eficácia de tratamentos.

4. Resultados

• Simulações:

  • O PERR original e a versão baseada no modelo de Cox ($PERR_{Cox}$) apresentaram viés significativo na presença de heterogeneidade não observada e baixa cobertura de intervalos de confiança (até 51,7% quando o verdadeiro efeito era 0,5).
  • O $PERR_{AG}$ (baseado no modelo Andersen-Gill) eliminou o viés da heterogeneidade, mantendo a cobertura próxima de 95%.
  • Na presença de EDT, o $PERR_{AG}$ sem correção mostrou viés substancial e baixa cobertura (ex: 38,6% em cenários fortes).
  • O método de correção proposto restaurou a estimativa do efeito do tratamento para o valor verdadeiro, melhorou a cobertura dos intervalos de confiança para ~95% e reduziu o RMSE.

• Estudo de Cuidados Paliativos (PC):

  • Análise Inicial (Cox): Pacientes que iniciaram PC tiveram maior incidência de visitas ao DE que os controles (HR = 3,31). O PERR original sugeriu uma redução de 19% nas visitas (HR = 0,81), indicando um efeito protetor.
  • Análise com Heterogeneidade (AG): O $PERR_{AG}$ sem correção indicou uma redução de 31% (HR = 0,69).
  • Detecção de EDT: Houve evidência clara de que a taxa de visitas ao DE aumentou significativamente nas 5 semanas anteriores ao início dos cuidados paliativos ($\hat{\theta} = 4,76$), sugerindo que pacientes com crises agudas (que levam ao DE) são os que mais rapidamente iniciam os CP.
  • Resultado Final (Corrigido): Após aplicar a correção para o EDT, o efeito protetor desapareceu. A estimativa ajustada foi de HR = 1,00 (IC 95%: 0,79 a 1,26), indicando que os Cuidados Paliativos não tiveram efeito significativo na redução das visitas ao DE neste contexto específico, ao contrário do que as análises não corrigidas sugeriam.

5. Significado e Conclusão

O estudo demonstra que a violação das suposições do PERR, especificamente a heterogeneidade não observada e o tratamento dependente de evento, pode levar a conclusões clínicas errôneas e potencialmente enganosas. No caso dos cuidados paliativos, a análise não corrigida indicaria erroneamente uma redução nas visitas de emergência, enquanto a análise corrigida revelou que a associação observada era um artefato metodológico.

A estratégia proposta permite que pesquisadores utilizem o PERR de forma mais rigorosa, corrigindo vieses sutis que poderiam comprometer a validade da evidência do mundo real. Isso é crucial para a tomada de decisão em saúde pública e para a avaliação de intervenções onde ensaios clínicos randomizados são inviáveis ou éticos. O método transforma o PERR de uma ferramenta que exige suposições rígidas em uma abordagem mais robusta e adaptável à complexidade dos dados observacionais.