Combining longitudinal cohort studies to examine cardiovascular risk factor trajectories across the adult lifespan

기술 요약: 심혈관 위험 요인 궤적 분석을 위한 종단적 코호트 연구 통합

문제 제기
심혈관 질환 (CVD) 의 발병은 생애 전반에 걸친 과정이지만, 기존 역학적 이해는 종종 중년기에 단일 시점에서 측정된 위험 요인 데이터에 의존합니다. 최근 문헌은 초기 성인기부터 시작되는 누적 노출과 장기 궤적의 중요성을 강조하고 있으나, 미국 인구를 광범위하게 대표하는 단일 연구에서 젊은 성인기부터 노년기에 이르는 전체 성인 생애를 아우르는 상세한 표현형 데이터를 수집한 사례는 없습니다. 또한, 개별 종단적 코호트는 종종 연령 범위가 제한적 (예: 중년기에 시작하거나 노년기 전에 종료) 이며, 특정 검사 시점에 특정 위험 요인에 대한 결측 데이터를 포함합니다. 기존 메타분석은 개별 연구들의 결과를 집계하는 방식으로, 개별 수준 데이터를 활용하여 정의를 조화시키거나 공변량을 일관되게 보정하거나 개인 및 하위 집단 수준에서의 이질성을 검토하는 데 한계가 있습니다. 핵심 과제는 연구 간 이질성 (지리, 역사적 시기, 표본 특성) 을 고려하면서, 겹치지만 동일하지 않은 연령 범위와 결측된 위험 요인 측정을 가진 여러 코호트의 데이터를 통합하는 데 있습니다.

방법론
저자들은 Lifetime Risk Pooling Project(LRPP) 에 속하는 7 개 코호트를 대상으로 여러 종단적 심혈관 위험 요인을 공동 모델링하기 위한 베이지안 계층적 다변량 접근법을 제안합니다. 데이터셋에는 ARIC, CARDIA, CHS, MESA, FHS, FOS, JHS 와 같은 코호트에서 수집된 256,000 건 이상의 관측치가 포함되어 있으며, 수축기 혈압 (SBP), 이완기 혈압 (DBP), 체질량지수 (BMI), 포도당, 총콜레스테롤, HDL, 중성지방 등 7 가지 주요 위험 요인을 다룹니다.

방법론의 핵심은 위험 요인 기울기의 연령 의존적 변화를 포착하기 위해 10 년 간격 (18 세, 28 세, ..., 78 세) 에 절단점을 둔 조각별 선형 스플라인 모델입니다. 모델 구조는 다음과 같습니다:

1. 다변량 모델링: 특정 연령에서 동일한 개인 내 서로 다른 위험 요인 기울기 간의 상관관계를 포착합니다.
2. 종단적 모델링: 시간 경과에 따른 개인 내 위험 요인 추세의 상관관계를 포착합니다.
3. 계층적 구조:
   • 고정 효과: 전체 절편, 전역 연령 기울기, 그리고 기저 공변량 (인종, 교육, 출생 연도, 코호트) 과의 상호작용을 포함합니다. 출생 연도는 세기적 추세와 세대 간 차이를 보정하기 위해 4 분위수로 분류됩니다.
   • 확률 효과:
     • 개인 수준: 무작위 절편과 전역 연령 기울기 ($p=0, 1$) 는 대상자별 편차를 허용하고 위험 요인 간 개인 내 상관관계를 포착합니다.
     • 코호트 수준: 스플라인 기반 기울기 증가분에 대한 확률 효과 ($p \ge 2$) 는 코호트별 편차와 서로 다른 연구 간 추세 변화의 상관관계를 포착합니다.
4. 오차 분포: 잔차는 잠재적 비대칭성과 이분산성을 고려하기 위해 연령 구간별 척도 및 왜도 모수를 가진 왜도 정규 분포로 모델링됩니다.
5. 결측 데이터 처리: 이 프레임워크는 특정 코호트가 다루지 않는 연령의 위험 요인이나 특정 검사 시점에 결측된 값을 결측 데이터로 간주합니다. 그리고 위험 요인, 연령 구간, 코호트 간 정보를 활용하여 관측되지 않은 측정치를 채우는 다중 대체 (multiple imputation) 기법을 사용합니다.
6. 추론: 모수는 Stan 을 통한 마르코프 연쇄 몬테 카를로 (MCMC) 방법으로 추정됩니다. 842 개의 모수가 포함된 고차원 환경에서 견고한 수렴을 보장하기 위해, 저자들은 슈퍼체인과 서브체인을 사용하는 중첩 $\hat{R}$ 접근법을 적용합니다.

주요 기여

• 새로운 통계적 프레임워크: 이 논문은 관찰되지 않은 연령을 제외하는 대신 결측 데이터로 취급함으로써 겹치지 않는 연령 범위를 가진 여러 종단적 코호트를 통합하는 방법을 제시합니다.
• 정보 공유 (Borrowing Strength): 이 모델은 개별 궤적의 정밀도를 높이기 위해 모든 위험 요인으로부터 정보를 활용하고, 코호트 간 정보를 공유하여 관찰되지 않은 위험 요인을 대체함으로써 위험 요인 궤적의 관찰 가능한 생애 범위를 효과적으로 확장합니다.
• 견고한 검증: 저자들은 다음과 같은 새로운 진단 방법을 개발하고 구현했습니다:
  • 사후 예측 검증 (PPC): 잔차 변동성, 평균 궤적, 분산 비율을 검증하기 위해 관측 데이터의 검정 통계량을 복제 데이터와 비교합니다.
  • 상관 구조 검증: 동일한 연령과 다른 연령에서의 위험 요인 간 상관관계, 그리고 코호트 간 추세 증가분 상관관계를 포착하는 모델의 능력을 평가합니다.
  • 대체 검증: 관측 데이터를 체계적으로 삭제 (예: FOS 의 40 세 미만 연령 또는 FOS 의 DBP 값) 하고 모델이 삭제된 값을 복구하며 다른 위험 요인 및 시간 - 사건 결과와의 연관성을 유지하는 능력을 평가합니다.

결과

• 모델 적합도: 사후 예측 검증은 모델이 평균 위험 궤적 주변의 변동성을 정확하게 포착했음을 나타냈으며, 표준화된 잔차는 관측 데이터와 밀접하게 일치했습니다. 관측 및 복제 잔차 간의 분산 비율은 1.0 근처에 군집했으며, 상관 구조에 대한 사후 예측 확률은 일반적으로 0.5 에 가까워 모델의 공분산 구조가 관측 데이터 패턴을 반영했음을 시사합니다.
• 궤적 추정: 이 모델은 성인 생애 전반 (18~88 세) 에 걸쳐 7 가지 위험 요인에 대한 매끄럽고 생물학적으로 타당한 평균 궤적을 생성했으며, 연령 관련 상당한 변동성과 생애 단계, 하위 집단 (성별, 인종, 교육), 코호트 간 뚜렷한 패턴을 드러냈습니다.
• 대체 성능:
  • 위험 요인이 삭제되었을 때 (예: FOS 의 DBP), 대체된 값은 기대되는 분포와 고정 효과 계수 (절편, 기울기, 스플라인 증가분) 를 유지했으며 사후 확률은 0.5 근처였습니다.
  • 총콜레스테롤 (TOTCHL) 과 CVD 사망 시간의 공동 모델링 분석에서, 대체된 데이터셋 (CARDIA 에서 40 세 미만 연령 삭제) 에서 도출된 곡선 아래 면적 (AUC) 계수는 완전한 관측 데이터에서 도출된 계수와 밀접하게 일치했습니다 (예: 남성의 경우 0.41 대 0.42). 이는 하위 생존 분석을 위한 대체 궤적의 신뢰성을 입증했습니다.
• 시뮬레이션: 시뮬레이션 연구는 모델이 부분적 연령 커버리지 상황에서도 코호트 수준 상관 구조를 정확하게 복구할 수 있음을 확인했으며, 완전 커버리지 상황에 비해 편차와 평균 제곱 오차가 낮았습니다.

의의 및 주장
이 논문은 이 통합 프레임워크가 초기 성인기부터 시작되는 장기 심혈관 건강 연구를 가능하게 함으로써 단일 코호트 연구의 중요한 한계를 해결한다고 주장합니다. LRPP 데이터를 통합함으로써 저자들은 다음이 가능함을 입증했습니다:

1. 단일 코호트 분석에서는 놓칠 수 있는 심혈관 예방 및 모니터링의 중요한 시기 식별 (예: 중년기의 포도당 상승 또는 노년기의 HDL 감소).
2. 알려진 위험 요인에 대한 임계값을 더 정확하게 정의하고 생활 습관 행동 및 인구통계학적 차이의 역할을 규명.
3. 특정 코호트가 다루지 않는 연령에 대한 견고한 대체 위험 요인 궤적 생성으로, 더 넓은 연구를 위한 합성 데이터 활용 촉진.

저자들은 이 모델이 구조적 가정 (예: 조각별 선형 추세, 특정 확률 효과 구조) 에 의존하지만, 고차원 환경에서 식별성을 유지하기 위해 유연성과 간결함 사이의 균형을 성공적으로 유지한다고 강조합니다. 결론적으로 이 접근법은 위험 요인, 약물 사용, 시간 - 사건 결과의 공동 모델링을 포함한 향후 연구의 기초를 제공하며, 더 넓은 연구 공동체를 위한 합성 LRPP 데이터 배포의 경로를 제시합니다.