Combining longitudinal cohort studies to examine cardiovascular risk factor trajectories across the adult lifespan

Technische Samenvatting: Het Combineren van Longitudinale Cohortstudies om Trajecten van Cardiovasculaire Risicofactoren te Onderzoeken

Probleemstelling
De ontwikkeling van cardiovasculaire ziekten (CVZ) is een levensloopproces, maar het bestaande epidemiologische inzicht is vaak gebaseerd op metingen van risicofactoren op één enkel tijdstip, doorgaans in de middelbare leeftijd. Hoewel recente literatuur het belang benadrukt van cumulatieve blootstelling en langetermijntrajecten die beginnen in de vroege volwassenheid, heeft geen enkele studie gedetailleerde fenotypische gegevens verzameld die de volledige volwassen levensduur bestrijken (van vroege volwassenheid tot hoge ouderdom) bij een breed representatieve Amerikaanse populatie. Bovendien hebben individuele longitudinale cohorten vaak een beperkte leeftijdsdekking (bijvoorbeeld beginnend in de middelbare leeftijd of eindigend voordat de hoge ouderdom wordt bereikt) en bevatten ze ontbrekende gegevens voor specifieke risicofactoren bij bepaalde onderzoeken. Traditionele meta-analyses, die resultaten van afzonderlijke studies aggregeren, maken geen gebruik van individuele gegevens om definities te harmoniseren, consistent te corrigeren voor covariaten, of heterogeniteit op individueel of subgroepniveau te onderzoeken. De uitdaging ligt in het combineren van gegevens uit meerdere cohorten met overlappende maar niet-identieke leeftijdsreeksen en ontbrekende metingen van risicofactoren, terwijl rekening wordt gehouden met heterogeniteit tussen studies (geografie, historisch tijdperk, steekproefkarakteristieken).

Methodologie
De auteurs stellen een Bayesiaanse hiërarchische multivariate aanpak voor om gezamenlijk meerdere longitudinale cardiovasculaire risicofactoren te modelleren over zeven cohorten die deel uitmaken van het Lifetime Risk Pooling Project (LRPP). De dataset omvat meer dan 256.000 observaties uit cohorten zoals ARIC, CARDIA, CHS, MESA, FHS, FOS en JHS, die zeven belangrijke risicofactoren bestrijken: Systolische Bloeddruk (SBP), Diastolische Bloeddruk (DBP), BMI, Glucose, Totale Cholesterol, HDL en Triglyceriden.

De kern van de methodologie is een piecewise lineaire spline-model met knelpunten op 10-jarige intervallen (leeftijden 18, 28, ..., 78) om leeftijdsafhankelijke veranderingen in de hellingen van risicofactoren te vangen. De modelstructuur omvat:

1. Multivariate Modellering: Op een gegeven leeftijd vangt het model de correlaties tussen de hellingen van verschillende risicofactoren binnen hetzelfde individu.
2. Longitudinale Modellering: Het vangt de correlatie van trends in risicofactoren in de tijd binnen individuen.
3. Hiërarchische Structuur:
   • Vaste Effecten: Omvatten algehele intercepten, globale leeftijds-hellingen en interacties met baseline covariaten (ras, opleiding, geboortejaar, cohort). Geboortejaar wordt gecategoriseerd in kwartielen om te corrigeren voor seculaire trends en generatieverschillen.
   • Willekeurige Effecten:
     • Op individueel niveau: Willekeurige intercepten en globale leeftijds-hellingen ($p=0, 1$) staan voor subject-specifieke afwijkingen en vangen correlaties binnen individuen over risicofactoren.
     • Op cohortniveau: Willekeurige effecten voor hellingstoenamen op basis van splines ($p \ge 2$) vangen cohort-specifieke afwijkingen en correlaties in trendveranderingen tussen verschillende studies.
4. Foutverdeling: Residuen worden gemodelleerd met een scheef-normale verdeling met schaal- en scheefheidsparameters specifiek voor leeftijdvensters om mogelijke asymmetrie en heteroscedasticiteit te compenseren.
5. Omgaan met Ontbrekende Data: Het kader behandelt risicofactoren op leeftijden die niet worden gedekt door een specifiek cohort, of die ontbreken bij bepaalde onderzoeken, als ontbrekende data. Het maakt gebruik van meervoudige imputatie door kracht te putten uit risicofactoren, leeftijdvensters en cohorten om niet-geobserveerde metingen in te vullen.
6. Inferentie: Parameters worden geschat met Markov Chain Monte Carlo (MCMC) via Stan. Om robuuste convergentie te garanderen in deze hoogdimensionale setting (842 parameters), passen de auteurs een genestelde $\hat{R}$-benadering toe met superketens en subketens.

Belangrijkste Bijdragen

• Nieuw Statistisch Kader: Het artikel introduceert een methode om meerdere longitudinale cohorten met niet-overlappende leeftijdsreeksen te combineren, waarbij niet-geobserveerde leeftijden worden behandeld als ontbrekende data in plaats van ze uit te sluiten.
• Kracht Putten: Het model maakt gebruik van informatie uit alle risicofactoren om de precisie voor individuele trajecten te vergroten en put informatie uit cohorten om niet-geobserveerde risicofactoren te imputeren, waardoor de waarneembare levensduur van trajecten van risicofactoren effectief wordt uitgebreid.
• Robuste Validatie: De auteurs ontwikkelen en implementeren nieuwe diagnostische methoden, waaronder:
  • Posterior Predictive Checks (PPC): Het vergelijken van teststatistieken van geobserveerde data met gerepliceerde data om variabiliteit van residuen, gemiddelde trajecten en variantieratio's te valideren.
  • Validatie van Correlatiestructuur: Het beoordelen van het vermogen van het model om correlaties tussen risicofactoren op dezelfde en verschillende leeftijden te vangen, evenals correlaties in trendtoenames tussen cohorten.
  • Validatie van Imputatie: Systematisch verwijderen van geobserveerde data (bijvoorbeeld leeftijden <40 in FOS, of DBP-waarden in FOS) en het evalueren van het vermogen van het model om de verwijderde waarden te herstellen en associaties met andere risicofactoren en tijd tot gebeurtenis-uitkomsten te behouden.

Resultaten

• Modelfit: Posterior predictive checks gaven aan dat het model de variabiliteit rondom gemiddelde risicotrajecten nauwkeurig vatte, waarbij gestandaardiseerde residuen sterk overeenkwamen met geobserveerde data. Variantieratio's tussen geobserveerde en gerepliceerde residuen clusterden rond de 1,0, en posterior predictive probabilities voor correlatiestructuren waren over het algemeen dicht bij 0,5, wat aangeeft dat de covariantiestructuur van het model de patronen in de geobserveerde data weerspiegelde.
• Schatting van Trajecten: Het model produceerde soepele, biologisch plausibele gemiddelde trajecten voor alle zeven risicofactoren over de volledige volwassen levensduur (leeftijden 18–88), waarbij aanzienlijke leeftijdsgebonden variatie en onderscheidende patronen over levensfasen, subgroepen (geslacht, ras, opleiding) en cohorten werden blootgelegd.
• Prestaties van Imputatie:
  • Wanneer risicofactoren werden verwijderd (bijvoorbeeld DBP in FOS), behielden de geïmputeerde waarden de verwachte verdeling en coëfficiënten van vaste effecten (intercept, helling, spline-toenames) met posterior probabilities dicht bij 0,5.
  • In een gezamenlijke modellering van Totale Cholesterol (TOTCHL) en tijd tot CVZ-dood, kwamen de Area Under the Curve (AUC)-coëfficiënten afgeleid van geïmputeerde datasets (waarbij leeftijden <40 werden verwijderd in CARDIA) nauw overeen met die van de volledige geobserveerde data (bijvoorbeeld 0,41 versus 0,42 voor mannen), wat de betrouwbaarheid van de geïmputeerde trajecten voor downstream overlevingsanalyse aantoont.
• Simulatie: Een simulatiestudie bevestigde dat het model cohort-specifieke correlatiestructuren nauwkeurig kon herstellen, zelfs onder scenario's met gedeeltelijke leeftijdsdekking, met een lage bias en gemiddelde kwadratische fout vergeleken met scenario's met volledige dekking.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt dat dit geïntegreerde kader de kritieke beperking van single-cohort studies aanpakt door het mogelijk te maken om langetermijn cardiovasculaire gezondheid te bestuderen die begint in de vroege volwassenheid. Door data te poolen uit het LRPP, tonen de auteurs aan dat het mogelijk is om:

1. Kritieke periodes voor cardiovasculaire preventie en monitoring te identificeren die door single-cohort analyses zouden kunnen worden gemist (bijvoorbeeld stijgingen in glucose in de middelbare leeftijd of dalingen in HDL in de late levensfase).
2. Drempelwaarden voor bekende risicofactoren preciezer te definiëren en de rol van leefstijlgewoonten en demografische verschillen te verduidelijken.
3. Robuuste, geïmputeerde trajecten van risicofactoren te genereren voor leeftijden die niet worden gedekt door specifieke cohorten, waardoor het gebruik van synthetische data voor bredere research wordt vergemakkelijkt.

De auteurs benadrukken dat hoewel het model steunt op structurele aannames (bijvoorbeeld piecewise lineaire trends, specifieke structuren voor willekeurige effecten), het succesvol flexibiliteit balanceert met parsimonie om identificeerbaarheid in hoogdimensionale settings te behouden. Zij concluderen dat deze aanpak een fundament biedt voor toekomstig werk, waaronder gezamenlijke modellering van risicofactoren, medicijngebruik en tijd tot gebeurtenis-uitkomsten, en een weg biedt voor de verspreiding van synthetische LRPP-data voor de bredere onderzoeksgemeenschap.