Combining longitudinal cohort studies to examine cardiovascular risk factor trajectories across the adult lifespan

Resumo Técnico: Combinação de Estudos de Coorte Longitudinais para Examinar Trajetórias de Fatores de Risco Cardiovascular

Declaração do Problema
O desenvolvimento de doenças cardiovasculares (DCV) é um processo ao longo da vida, mas a compreensão epidemiológica existente frequentemente depende de medições de fatores de risco realizadas em pontos únicos no tempo, tipicamente na meia-idade. Embora a literatura recente enfatize a importância da exposição cumulativa e de trajetórias de longo prazo iniciadas na idade adulta jovem, nenhum estudo único coletou dados fenotípicos detalhados abrangendo toda a vida adulta (da idade adulta jovem à velhice) em uma população dos EUA amplamente representativa. Além disso, coortes longitudinais individuais frequentemente possuem cobertura de idade limitada (por exemplo, iniciando na meia-idade ou terminando antes da velhice) e contêm dados ausentes para fatores de risco específicos em certos exames. As meta-análises tradicionais, que agregam resultados de estudos separados, não aproveitam dados ao nível do indivíduo para harmonizar definições, ajustar covariáveis de forma consistente ou examinar heterogeneidade ao nível do indivíduo ou de subgrupos. O desafio reside em combinar dados de múltiplas coortes com faixas etárias sobrepostas, mas não idênticas, e medições de fatores de risco ausentes, enquanto se leva em conta a heterogeneidade entre estudos (geografia, período histórico, características da amostra).

Metodologia
Os autores propõem uma abordagem bayesiana hierárquica multivariada para modelar conjuntamente múltiplos fatores de risco cardiovasculares longitudinais em sete coortes pertencentes ao Lifetime Risk Pooling Project (LRPP). O conjunto de dados inclui mais de 256.000 observações de coortes como ARIC, CARDIA, CHS, MESA, FHS, FOS e JHS, abrangendo sete fatores de risco-chave: Pressão Arterial Sistólica (PAS), Pressão Arterial Diastólica (PAD), IMC, Glicose, Colesterol Total, HDL e Triglicerídeos.

O cerne da metodologia é um modelo de spline linear por partes com pontos de ruptura em intervalos de 10 anos (idades 18, 28, ..., 78) para capturar mudanças dependentes da idade nas inclinações dos fatores de risco. A estrutura do modelo inclui:

1. Modelagem Multivariada: Em uma dada idade, o modelo captura correlações entre as inclinações de diferentes fatores de risco dentro do mesmo indivíduo.
2. Modelagem Longitudinal: Captura a correlação das tendências dos fatores de risco ao longo do tempo dentro dos indivíduos.
3. Estrutura Hierárquica:
   • Efeitos Fixos: Incluem interceptos gerais, inclinações globais de idade e interações com covariáveis de linha de base (raça, educação, ano de nascimento, coorte). O ano de nascimento é categorizado em quartis para ajustar tendências seculares e diferenças geracionais.
   • Efeitos Aleatórios:
     • Nível Individual: Interceptos aleatórios e inclinações globais de idade ($p=0, 1$) permitem desvios específicos do sujeito e capturam correlações dentro do indivíduo entre fatores de risco.
     • Nível de Coorte: Efeitos aleatórios para incrementos de inclinação baseados em splines ($p \ge 2$) capturam desvios específicos da coorte e correlações em mudanças de tendência entre diferentes estudos.
4. Distribuição de Erro: Os resíduos são modelados usando uma distribuição normal assimétrica com parâmetros de escala e assimetria específicos para janelas de idade para contabilizar possível assimetria e heterocedasticidade.
5. Tratamento de Dados Ausentes: O framework trata fatores de risco em idades não cobertas por uma coorte específica, ou ausentes em exames específicos, como dados ausentes. Utiliza imputação múltipla ao emprestar força entre fatores de risco, janelas de idade e coortes para preencher medições não observadas.
6. Inferência: Os parâmetros são estimados usando Cadeias de Markov Monte Carlo (MCMC) via Stan. Para garantir convergência robusta neste cenário de alta dimensionalidade (842 parâmetros), os autores empregam uma abordagem $\hat{R}$ aninhada usando supercadeias e subcadeias.

Principais Contribuições

• Novo Framework Estatístico: O artigo introduz um método para combinar múltiplas coortes longitudinais com faixas etárias não sobrepostas, tratando idades não observadas como dados ausentes em vez de excluí-los.
• Emprestar Força: O modelo aproveita informações de todos os fatores de risco para aumentar a precisão das trajetórias individuais e empresta informações entre coortes para imputar fatores de risco não observados, efetivamente estendendo a vida observável das trajetórias de fatores de risco.
• Validação Robusta: Os autores desenvolvem e implementam métodos diagnósticos inovadores, incluindo:
  • Verificações Preditivas Posteriores (PPC): Comparação de estatísticas de teste de dados observados contra dados replicados para validar variabilidade residual, trajetórias médias e razões de variância.
  • Validação da Estrutura de Correlação: Avaliação da capacidade do modelo de capturar correlações entre fatores de risco nas mesmas e em diferentes idades, bem como correlações em incrementos de tendência entre coortes.
  • Validação de Imputação: Exclusão sistemática de dados observados (por exemplo, idades <40 no FOS, ou valores de PAD no FOS) e avaliação da capacidade do modelo de recuperar os valores excluídos e preservar associações com outros fatores de risco e desfechos tempo-para-evento.

Resultados

• Ajuste do Modelo: As verificações preditivas posteriores indicaram que o modelo capturou com precisão a variabilidade em torno das trajetórias médias de risco, com resíduos padronizados alinhando-se estreitamente aos dados observados. As razões de variância entre resíduos observados e replicados agruparam-se perto de 1,0, e as probabilidades preditivas posteriores para estruturas de correlação foram geralmente próximas de 0,5, indicando que a estrutura de covariância do modelo espelhou padrões de dados observados.
• Estimação de Trajetórias: O modelo produziu trajetórias médias suaves e biologicamente plausíveis para todos os sete fatores de risco ao longo da vida adulta (idades 18–88), revelando variação substancial relacionada à idade e padrões distintos entre estágios da vida, subgrupos (sexo, raça, educação) e coortes.
• Desempenho de Imputação:
  • Quando fatores de risco foram excluídos (por exemplo, PAD no FOS), os valores imputados preservaram a distribuição esperada e os coeficientes de efeitos fixos (intercepto, inclinação, incrementos de spline) com probabilidades posteriores próximas de 0,5.
  • Em uma análise de modelagem conjunta de Colesterol Total (TOTCHL) e tempo-para-morte por DCV, os coeficientes de Área Sob a Curva (AUC) derivados de conjuntos de dados imputados (onde idades <40 foram excluídas no CARDIA) corresponderam estreitamente aos dos dados observados completos (por exemplo, 0,41 vs. 0,42 para homens), demonstrando a confiabilidade das trajetórias imputadas para análises de sobrevivência subsequentes.
• Simulação: Um estudo de simulação confirmou que o modelo poderia recuperar com precisão estruturas de correlação ao nível da coorte mesmo sob cenários de cobertura parcial de idade, com baixo viés e erro quadrático médio em comparação com cenários de cobertura total.

Significado e Alegações
O artigo alega que este framework integrado aborda a limitação crítica de estudos de coorte única ao permitir o estudo da saúde cardiovascular de longo prazo iniciada na idade adulta jovem. Ao agrupar dados do LRPP, os autores demonstram que é possível:

1. Identificar períodos críticos para prevenção e monitoramento cardiovascular que poderiam ser perdidos por análises de coorte única (por exemplo, elevações na meia-idade de glicose ou declínios na velhice de HDL).
2. Definir com maior precisão os limiares para fatores de risco conhecidos e elucidar o papel de comportamentos de estilo de vida e diferenças demográficas.
3. Gerar trajetórias de fatores de risco robustas e imputadas para idades não cobertas por coortes específicas, facilitando o uso de dados sintéticos para pesquisas mais amplas.

Os autores enfatizam que, embora o modelo dependa de pressupostos estruturais (por exemplo, tendências lineares por partes, estruturas específicas de efeitos aleatórios), ele equilibra com sucesso flexibilidade com parcimônia para manter a identificabilidade em cenários de alta dimensionalidade. Concluem que esta abordagem fornece uma base para trabalhos futuros, incluindo modelagem conjunta de fatores de risco, uso de medicamentos e desfechos tempo-para-evento, e oferece um caminho para disseminar dados sintéticos do LRPP para a comunidade de pesquisa mais ampla.