What is estimated in cluster randomized crossover trials with informative sizes? -- A survey of estimands and common estimators

기술 요약: 정보성 크기(Informative Sizes)를 가진 클러스터 무작위 교차 설계에서의 추정량(Estimands) 및 추정치(Estimators)

문제 정의
클러스터 무작위 교차(CRXO) 시험은 클러스터(예: 병원)가 처치 순서에 무작위 배정되는 효율적인 다기간 설계입니다. 기존 문헌은 평행 클러스터 무작위 시험(P-CRT) 및 기저 기간이 있는 평행 설계(PB-CRT)에 대한 분석 방법을 확립해 왔으나, "정보성 크기" 조건 하에서의 다기간 CRXO 설계 내 추정치의 특성에 대해서는 아직 충분히 탐구되지 않았습니다.

정보성 크기는 처치 효과가 클러스터 크기, 기간 크기 또는 클러스터-기간 크기에 따라 달라질 때 발생합니다. 이러한 시나리오에서는 평균 처치 효과(추정량)의 서로 다른 정의들이 크기 면에서 갈라집니다. 구체적으로, 본 논문은 정보성 크기 조건이 존재할 때 일반적인 통계적 추정치(독립성 추정 방정식, 혼합 효과 모델, 고정 효과 모델)가 어떤 해석 가능한 표적 추정량을 일관되게 추정하는지에 대한 명확성이 부족하다는 점을 다룹니다. 이러한 이해 없이는 표준 분석이 편향된 결과를 낳거나 해석이 불분명한 추정량을 목표로 할 수 있습니다.

방법론
저자들은 2기간, 횡단적 CRXO 시험을 위해 네 가지 별개의 추정량(estimands)을 공식적으로 정의하기 위해 잠재적 결과 프레임워크를 사용합니다:

1. 개인 평균 처치 효과 (iATE): 모든 개인에 걸친 평균 효과.
2. 클러스터-기간 평균 처치 효과 (cpATE): 모든 클러스터-기간 셀에 걸친 평균 효과.
3. 클러스터 평균 처치 효과 (cATE): 모든 클러스터에 걸친 평균 효과.
4. 기간 평균 처치 효과 (pATE): 모든 기간에 걸친 평균 효과.

본 연구는 세 가지 유형의 정보성 크기를 정의합니다:

• 정보성 클러스터 크기 (ICS): 처치 효과가 클러스터 크기에 따라 변함.
• 정보성 기간 크기 (IPS): 처치 효과가 기간 크기에 따라 변함.
• 정보성 클러스터-기간 크기 (ICPS): 처치 효과가 클러스터-기간 셀 크기에 따라 변함.

저자들은 가중치를 부여하지 않거나(unweighted), 가중치를 부여한(역 클러스터-기간, 역 클러스터, 또는 역 기간 크기 기준) 네 가지 일반적인 모델 기반 추정치의 확률 극한(수렴 특성)을 도출합니다:

1. 독립성 추정 방정식 (IEE): 처치 및 기간 지표를 포함한 최소제곱법(OLS)과 동일함.
2. 교환 가능한 혼합 효과 (EME): 무작위 클러스터 절편을 포함함.
3. 중첩 교환 가능한 혼합 효과 (NEME): 무작위 클러스터 및 클러스터-기간 상호작용 항을 포함함.
4. 고정 효과 (FE): 고정 클러스터 및 기간 절편을 포함함.

이론적 도출은 비정보성 크기, ICS, IPS 시나리오에 걸친 시뮬레이션 연구(1000회 반복)에 의해 보완됩니다. 마지막으로, 이 방법들을 기계 환기 환자의 스트레스 궤양 예방을 조사한 실제 CRXO 시험의 재분석에 적용합니다.

주요 기여 및 결과

1. 추정량의 공식 정의: 본 논문은 CRXO 설계 맥락에서 네 가지 추정량(iATE, cATE, pATE, cpATE)을 모두 처음으로 도입하고 공식적으로 정의하여, 정보성 크기 조건 하에서 이들이 어떻게 다른지 명확히 했습니다.

2. IEE 추정치의 일관성:

   • 가중치를 부여하지 않은 IEE 추정치는 정보성 크기에 관계없이 항상 iATE에 대해 일관적입니다.
   • 가중치를 부여한 IEE 추정치(역 클러스터-기간, 역 클러스터, 역 기간)는 정보성 크기가 존재하더라도 각각 cpATE, cATE, pATE에 대해 항상 일관적입니다.

3. 혼합 효과 모델의 성능 (EME 및 NEME):

   • NEME: 가중치를 부여하거나 부여하지 않은 NEME 추정치는 일반적으로 복잡하고 데이터 의존적인 가중 평균으로 수렴하며, 이는 정보성 크기가 존재할 때 네 가지 자연스러운 추정량(iATE, cATE, pATE, cpATE) 중 어느 것과도 일관되지 않습니다. 이러한 추정치는 편향된 결과를 낼 수 있습니다.
   • EME: EME 추정치는 클러스터 내 기간별 클러스터-기간 크기가 고정되어 있는 경우($K_{i1} = K_{i2}$)에만 iATE(및 pATE)와 그 가중 대응치인 cpATE 및 cATE에 대해 일관적입니다. 클러스터-기간 크기가 변하는 경우(정보성 기간 크기), EME 추정치는 불일치하고 편향될 수 있습니다.

4. 고정 효과 모델의 성능:

   • 가중치를 부여하지 않은 FE 추정치는 기간 크기 비율이 클러스터 간에 일정하다면 pATE에 대해 일관적입니다(iATE가 아님). 정보성 기간 크기가 없는 경우에만 iATE에 대해 일관적입니다.
   • 가중치를 부여한 FE 추정치(역 클러스터 크기)는 특정 조건(고정된 기간 크기 비율) 하에서 cpATE에 대해 일관적이며, cATE에 대해서는 그렇지 않습니다.

5. 시뮬레이션 결과:

   • 정보성 클러스터 크기(ICS) 시나리오에서, 가중치를 부여하거나 부여하지 않은 IEE, FE, EME 추정치는 일반적으로 대상 추정량에 대해 경험적으로 불편(unbiased)한 결과를 나타냈습니다. 반면, NEME 추정치는 편향된 결과를 생성했습니다.
   • 정보성 기간 크기(IPS) 시나리오에서는 IEE와 IEEcw만이 iATE와 cATE에 대해 불편했습니다. EME 및 NEME 모델(가중 또는 무가중)은 모든 추정량에 대해 편향된 결과를 생성했습니다.

6. 사례 연구 재분석:

   • 스트레스 궤양 예방에 관한 CRXO 시험의 재분석 결과, 가중을 부여하지 않은 추정치와 역 기간 가중 추정치는 유사한 점 추정치를 생성한 반면, 역 클러스터 및 역 클러스터-기간 가중 추정치는 더 큰 추정치를 생성했습니다.
   • NEME 추정치는 다른 추정치들에 비해 과대 추정치를 생성하였으며, 이는 데이터에 정보성 클러스터 크기(ICS)가 존재할 가능성을 시사하지만 신뢰 구간은 중첩되었습니다.

의의 및 주장
본 논문은 정보성 크기가 존재할 때 CRXO 시험에서 추정치의 선택이 매우 중요하다는 점을 주장합니다. 저자들은 다음과 같이 강조합니다:

• IEE 추정치(적절한 가중치와 강건한 표준 오차(예: leave-one-cluster-out jackknife)를 동반한)가 가장 견고하고 신뢰할 수 있는 접근 방식입니다. 이는 정보성 크기 조건에 관계없이 대상 추정량에 대해 일관되게 유효하기 때문입니다.
• 복잡한 상관 구조를 모델링하는 능력으로 자주 권장되는 NEME 추정치는, 정보성 크기가 존재할 때 한계 추정량(iATE, cATE 등)을 추정하는 것이 목적이라면 주의해서 사용하거나 피해야 합니다. 왜냐하면 NEME는 해석 불가능한 데이터 의존적 양을 목표로 하기 때문입니다.
• EME 및 FE 추정치는 신뢰할 수 있지만, 자연스러운 추정량에 대한 일관성을 유지하기 위해서는 특정 가정(예: 클러스터 내 고정된 클러스터-기간 크기)이 필요합니다.

저자들은 연구자들이 연구 계획 단계에서 시험 설계와 의도된 분석 방법을 동시에 고려해야 한다고 결론짓습니다. 저자들은 타겟 추정량을 사전 지정하고, 정보성 크기 존재 시 유효한 추론을 보장하기 위해 IEE 기반 접근 방식과 강건한 분산 추정을 사용할 것을 권장합니다. 본 논문은 정보성 크기를 탐지하기 위한 새로운 통계적 검정을 제안하는 것이 아니라, 서로 다른 가중 추정치들을 비교하는 민감도 분석을 통해 위험을 평가하기 위한 질적 프레임워크를 제시합니다.