Empirical comparison of win ratio and joint frailty models for recurrent event endpoints with applications in oncology and cardiology

기술 요약: 재발성 사건 종단(Recurrent Event Endpoints)에 대한 승률비(Win Ratio)와 결합 취약성 모델(Joint Frailty Models)의 경험적 비교

문제 제기
비치명적 재발 사건(예: 입원, 재발)과 종단 사건(예: 사망)을 결합한 복합 종단(Composite Endpoints, CEs)은 단일 구성 요소보다 질병 부담을 더 포괄적으로 포착하기 위해 무작위 임상 시험(RCTs)에서 점점 더 많이 활용되고 있다. 그러나 전통적인 첫 번째 사건 발생 시간(time-to-first-event) 분석은 첫 번째 비치명적 사건 이후의 데이터를 폐기하고 사망을 비정보적 중도 절단(non-informative censoring)으로 처리함으로써 임상적으로 유의미한 정보를 가릴 수 있다. 이러한 접근 방식은 세 가지 핵심적인 방법론적 과제를 해결하지 못한다: (1) 관찰되지 않은 이질성 및 상태 의존성으로 인한 피험자 내 의존성; (2) 사망이 추가적인 재발을 차단하는 경합 위험(semi-competing risks) 구조; (3) 사망이 재발 사건 프로세스와 상관관계가 있는 경우가 많다는 정보적 특성.

본 연구는 이러한 종단에 맞춤화된 두 가지 통계적 프레임워크인 결합 취약성 모델(Joint Frailty Model, JFM)과 마지막 사건 보조 재발 사건 승률비(Last-Event Assisted Recurrent-Event Win Ratio, LWR)를 비교할 필요성을 다룬다. JFM은 의존성을 고려한 구성 요소별 위험비를 제공하는 반면, LWR은 인구 수준의 치료 이득을 요약하는 비모수적이고 우선순위가 지정된 쌍체 비교를 제공한다.

방법론
저자들은 시뮬레이션 연구와 실제 사례 적용을 포함한 종합적인 경험적 비교를 수행하였다.

• 통계적 프레임워크:

  • 결합 취약성 모델 (JFM): 재발 사건과 종단 사건에 대해 공유 감마 취약성 항($\omega_i$)에 의해 연결된 비례 위험을 명시하는 모델 기반 접근 방식이다. 이는 두 프로세스 사이의 의존성을 유도하고 관찰되지 않은 이질성을 설명한다. 추정은 frailtypack R 패키지를 사용하여 펜널티 우도(M-splines 또는 파라미터 기반 Weibull 기저 함수 사용)를 통해 수행된다.
  • 승률비 (Win Ratio, WR): 치료군과 대조군 환자 간의 쌍체 비교에 기초한 비모수적 접근 방식이다. 본 연구는 사망을 우선순위에 두고, 그 다음 전체 재발 사건 횟수를 비교하며, 마지막으로 마지막 재발 시간을 사용하여 동점을 해결하는 **마지막 사건 보조 승률비(LWR)**에 초점을 맞춘다. 이는 단순히 첫 번째 사건만을 사용하는 것이 아니라 전체 사건 이력을 활용한다. 추론은 로그 승률비의 점근적 정규성에 의존한다.

• 시뮬레이션 설계:

  • 데이터 생성: 감마 취약성 JFM으로부터 역변환 샘플링을 사용하여 500개의 데이터셋을 생성하였다 ($N=400$ 명의 피험자, 1:1 할당).
  • 시나리오: 여섯 가지 시나리오에서 취약성 분산($\theta$), 사건율(높은/낮은 사망 vs. 높은/낮은 재발), 그리고 기저 위험 오지정(log-logistic vs. Weibull)을 변화시켰다.
  • 성능 지표: 편향(Bias), 커버리지 비율, 경험적 검정력(Empirical power), 그리고 표본 크기 추정 능력을 평가하였다.

• 실제 적용:

  • 종양학 (재입원): 대장암 환자의 재입원 및 사망을 분석하는 전향적 코호트 연구.
    가드 (HF-ACTION): 심부전 환자 하위 그룹의 재입원 및 사망 분석.

• 표본 크기 계산:

  • JFM: 피셔 정보량(Fisher information)을 기반으로 검정력과 필요 표본 크기를 추정하기 위해 Monte Carlo 기반 접근 방식(frailtyDesign)을 활용하였다.
  • LWR: 저자들은 기존 WR 패키지를 수정하여 시뮬레이션 기반 표본 크기 계산을 구현하였다. 이는 표준 공식(예: Mao et al.)이 재발 사건을 고려하지 못하기 때문이다.

주요 결과

• 추정 성능: 두 방법 모두 잘 보정된 점 추정치를 제공하였다. JFM 회귀 계수는 본질적으로 편향되지 않았으나, 근접 동질성(near-homogeneity) 또는 모델 오지정 상황에서는 취약성 분산($\theta$)을 추정하기 어려웠다. LWR 추정치는 작은 상대적 편향을 보였으며 명목 커버리지를 유지하였다.
• 통계적 검정력: JFM은 모든 시뮬레이션 시나리오에서 LWR에 비해 일관되게 우수한 통계적 검정력을 보여주었다. 예를 들어, 기본 시나리오에서 JFM의 검정력은 82%였던 반면 LWR은 40.6%였다. JFM의 검정력 우위는 기저 위험 오지정 상황에서도 지속되었다. LWR의 검정력은 재발 사건이 빈번한 시나리오(Scenario 5)에서 가장 높았으나, 여전히 JFM보다는 낮았다.
• 층화 (Stratification): LWR을 기저 공변량으로 층화하는 것은 해당 공변량이 기저 위험을 직접적으로 수정하지 않는 한 검정력 개선 효과가 미미했다. 이는 기존 문헌의 일부 결과와 대조되는 발견이다.
• 실제 적용:
  • 재입원(Readmission) 데이터셋: JFM은 화학요법이 재입원을 줄이지만 사망 위험을 높이는 상반된 효과를 밝혀냈으며, 이는 LWR에서는 유의하지 않은 순 효과(net effect)로 나타났다. LWR은 이러한 상반된 구성 요소 효과를 분리해낼 수 없었다.
  • HF-ACTION 데이터셋: 두 방법 모두 유익한 치료 효과를 탐지하였으며, JFM은 재입원에 대해 유의성을, LWR은 복합 종단에 대해 유의성을 보였다.
• 표본 크기: Schoenfeld 공식(time-to-first-event)은 가장 큰 표본 크기를 요구하였다. JFM 기반 접근 방식은 일반적으로 표준 승률비 접근 방식보다 적은 수의 피험자를 요구하였다. 그러나 시뮬레이션 기반 LWR 표본 크기는 이질성과 사건율에 대한 가정에 매우 민감했으며, 이질성이 높을 때 JFM보다 훨씬 더 큰 표본 크기를 요구하는 경우가 많았다.

의의 및 주장
본 논문은 재발 사건과 사망을 포함하는 복합 종단의 경우, 결합 취료성 모델(JFM)이 우수한 통계적 검정력과 구성 요소별 추정치를 제공한다는 점에서 추론 및 표본 크기 추정을 위한 가장 신뢰할 수 있는 접근 방식이라고 주장한다.

저자들은 LWR이 임상적 위계(clinical hierarchies)를 존중하고 전체 사건 이력을 활용하는 유용한 비모수적 도구이지만, 관찰되지 않은 이질성이 존재하는 상황에서 검정력이 낮고 개별 구성 요소에 대한 치료 효과를 분리할 수 없다는 점을 강조한다. 이러한 한계는 치료가 서로 상반된 효과를 가질 때(예: 재발은 줄이지만 사망률은 높이는 경우) 결정적인데, 이때 LWR은 이러한 미묘한 차이를 가릴 수 있다.

본 연구는 다음과 같은 경우 JFM을 기본 분석 방법으로 선호해야 한다고 결론짓는다:

1. 구성 요소에 대한 치료 효과의 방향이 다를 수 있는 경우.
2. 구성 요소별 추정치 또는 공변량 조절이 필요한 경우.
3. 표본 크기 계획을 위해 높은 통계적 검정력이 필요한 경우.

반대로, LWR은 특히 중도 절단을 견고하게 처리하기 위한 방법론적 확장(예: IPCW를 통한 처리)과 개인 수준의 인과적 추정량(causal estimands)을 공식화할 수 있다면 향ont한 연구를 위한 유망한 방향으로 남아 있다. 저자들은 재발 사건 승률비를 위한 시뮬레이션 기반 표본 크기 계산의 격차를 해소하기 위해 수정된 R 패키지를 제공한다.