Empirical comparison of win ratio and joint frailty models for recurrent event endpoints with applications in oncology and cardiology

Resumen Técnico: Comparación Empírica de la Razón de Victoria y los Modelos de Fragilidad Conjunta para Endpoints de Eventos Recurrentes

Planteamiento del Problema
Los endpoints compuestos (CE) que combinan eventos recurrentes no fatales (p. ej., hospitalizaciones, recaídas) con un evento terminal (p. ej., muerte) se utilizan cada vez más en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) para capturar la carga de la enfermedad de manera más exhaustiva que los eventos únicos. Sin embargo, los análisis convencionales de tiempo hasta el primer evento oscurecen información clínicamente relevante al descartar datos después del primer evento no fatal y tratar la muerte como una censura no informativa. Este enfoque no logra abordar tres desafíos metodológicos críticos: (1) la dependencia intra-sujeto debido a la heterogeneidad no observada y la dependencia de estado; (2) la estructura de riesgos semi-competitivos donde la muerte impide nuevas recurrencias; y (3) la naturaleza informativa de la muerte, que a menudo está correlacionada con el proceso de eventos recurrentes.

Este estudio aborda la necesidad de comparar dos marcos estadísticos adaptados a tales endpoints: el Modelo de Fragilidad Conjunta (JFM) y la Razón de Victoria de Eventos Recurrentes Asistida por el Último Evento (LWR). Mientras que el JFM proporciona razones de riesgo específicas para cada componente que dan cuenta de la dependencia, el LWR ofrece una comparación pareada no paramétrica y priorizada que resume el beneficio del tratamiento a nivel poblacional.

Metodología
Los autores realizaron una comparación empírica exhaustiva que involucró estudios de simulación y aplicaciones del mundo real.

• Marcos Estadísticos:

  • Modelo de Fragilidad Conjunta (JFM): Un enfoque basado en modelos que especifica riesgos proporcionales para eventos recurrentes y terminales vinculados por un término de fragilidad gamma compartida ($\omega_i$). Esto induce dependencia entre los procesos y da cuenta de la heterogeneidad no observada. La estimación se realiza mediante verosimilitud penalizada (usando M-splines o bases paramétricas de Weibull) en el paquete de R frailtypack.
  • Razón de Victoria (WR): Un enfoque no paramétrico basado en comparaciones pareadas de pacientes de los brazos de tratamiento y control. El estudio se centra en la Razón de Victoria de Eventos Recurrentes Asistida por el Último Evento (LWR), que prioriza la muerte, luego compara el conteo total de eventos recurrentes y, finalmente, rompe los empates utilizando el tiempo del último evento recurrente. Esto utiliza la historia completa de eventos en lugar de solo el primero. La inferencia se basa en la normalidad asintótica del logaritmo de la razón de victoria.

• Diseño de Simulación:

  • Generación de Datos: Se simularon 500 conjuntos de datos por escenario ($N=400$ sujetos, asignación 1:1) utilizando el muestreo de transformación inversa a partir de un JFM de fragilidad gamma.
  • Escenarios: Seis escenarios variaron la varianza de la fragilidad ($\theta$), las tasas de eventos (muerte alta/baja frente a recurrencia alta/baja) y la especificación errónea del riesgo basal (log-logística frente a Weibull).
  • Métricas de Desempeño: Se evaluaron el sesgo, las tasas de cobertura, la potencia empírica y las capacidades de estimación del tamaño de la muestra.

• Aplicaciones:

  • Oncología (Reingreso): Una cohorte prospectiva de pacientes con cáncer colorrectal analizando reingresos y muerte.
  • Cardiología (HF-ACTION): Un subgrupo de pacientes con insuficiencia cardíaca analizando rehospitalizaciones y muerte.

• Cálculo del Tamaño de la Muestra:

  • JFM: Utilizó un enfoque basado en Monte Carlo (vía frailtyDesign) para estimar la potencia y los tamaños de muestra requeridos basados en la información de Fisher.
  • LWR: Los autores modificaron el paquete WR existente para implementar un cálculo de tamaño de muestra basado en simulaciones, ya que las fórmulas estándar (p. ej., Mao et al.) no consideran los eventos recurrentes.

Resultos Clave

• Desempeño de la Estimación: Ambos métodos proporcionaron estimaciones puntuales bien calibradas. Los coeficientes de regresión del JFM fueron esencialmente insesgados, aunque la varianza de la fragilidad ($\theta$) fue difícil de estimar bajo condiciones de casi homogeneidad o especificación errónea del modelo. Las estimaciones del LWR mostraron un sesgo relativo pequeño y mantuvieron una cobertura nominal.
• Potencia Estadística: El JFM demostró consistentemente una potencia estadística superior al LWR en todos los escenarios de simulación. Por ejemplo, en el escenario base, la potencia del JFM fue del 82% frente al 40.6% del LWR. La ventaja de potencia del JFM persistió incluso bajo la especificación errónea del riesgo basal. La potencia del LWR fue mayor en los escenarios con eventos recurrentes frecuentes (Escenario 5), pero se mantuvo inferior al JFM.
• Estratificación: Estratificar el LWR por covariables basales produjo mejoras insignificantes en la potencia, a menos que dichas covariables modificaran directamente los riesgos basales, un hallazgo que contrasta con parte de la literatura previa.
• Aplicaciones del Mundo Real:
  • En el conjunto de datos de Reingreso, el JFM reveló efectos opuestos de la quimioterapia (reduciendo los reingresos pero aumentando el riesgo de muerte), lo que llevó a un efecto neto no significativo en el LWR. El LWR no pudo desentrañar estos efectos opuestos de los componentes.
  • En el conjunto de datos HF-ACTION, ambos métodos detectaron un efecto beneficioso del tratamiento, mostrando el JFM significancia para los reingresos y el LWR significancia para el compuesto.
• Tamaño de la Muestra: La fórmula de Schoenfeld (tiempo hasta el primer evento) requirió los tamaños de muestra más grandes. El enfoque basado en JFM generalmente requirió menos sujetos que el enfoque estándar de la Razón de Victoria. Sin embargo, los tamaños de muestra del LWR basados en simulación fueron altamente sensibles a las suposiciones sobre la heterogeneidad y las tasas de eventos, produciendo a menudo requisitos mucho mayores que el JFM cuando la heterogeneidad era alta.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que, para los endpoints compuestos que involucran eventos recurrentes y muerte, el Modelo de Fragilidad Conjunta es el enfoque más confiable para la inferencia y la estimación del tamaño de la muestra debido a su potencia estadística superior y su capacidad para proporcionar estimaciones específicas de cada componente.

Los autores destacan que, si bien la Razón de Victoria (específicamente el LWR) es una herramienta no paramétrica valiosa que respeta las jerarquías clínicas y utiliza la historia completa de eventos, sufre de una menor potencia en presencia de heterogeneidad no observada y no puede separar los efectos del tratamiento en los componentes individuales. Esta limitación es crítica cuando los tratamientos tienen efectos opuestos en diferentes endpoints (p. ej., reducir las recurrencias mientras se aumenta la mortalidad), ya que el LWR puede oscurecer estos matices.

El estudio concluye que el JFM debe preferirse como el método de análisis primario cuando:

1. Los efectos del tratamiento en los componentes pueden diferir en dirección.
2. Se requieren estimaciones de componentes específicos o ajustes de covariables.
3. Se necesita una alta potencia estadística para la planificación del tamaño de la muestra.

Por el contrario, el LWR sigue siendo una dirección prometedora para la investigación futura, particularmente si se desarrollan extensiones metodológicas para manejar el censado de forma robusta (p. ej., mediante IPCW) y para formalizar los estimandos causales a nivel individual. Los autores proporcionan un paquete de R modificado para facilitar el cálculo del tamaño de la muestra basado en simulaciones, abordando un vacío actual en la literatura.