Empirical comparison of win ratio and joint frailty models for recurrent event endpoints with applications in oncology and cardiology

Resumo Técnico: Comparação Empírica de Razão de Vitória e Modelos de Frailty Conjuntos para Desfechos de Eventos Recorrentes

Definição do Problema
Desfechos compostos (CEs), que combinam eventos não fatais recorrentes (ex: hospitalizações, recaídas) com um evento terminal (ex: morte), são cada vez mais utilizados em ensaios clínicos randomizados (ECRs) para capturar a carga da doença de forma mais abrangente do que desfechos de tempo até o primeiro evento. No entanto, as análises convencionais de tempo até o primeiro evento descartam informações clinicamente relevantes ao ignorar dados após o primeiro evento não fatal e tratar a morte como censura não informativa. Essa abordagem falha em considerar três desafios metodológicos críticos: (1) a dependência intra-sujeito devido à heterogeneidade não observada e dependência de estado; (2) a estrutura de riscos competitivos semi-competitivos, onde a morte impede novas recorrências; e (3) a natureza informativa da morte, que é frequentemente correlacionada com o processo de eventos recorrentes.

Este estudo aborda a necessidade de comparar dois frameworks estatísticos adaptados para tais desfechos: o Modelo de Frailty Conjunto (JFM) e a Razão de Vitória de Evento Recorrente Assistida pelo Último Evento (LWR). Enquanto o JFM fornece razões de risco específicas para cada componente, levando em conta a dependência, o LWR oferece uma comparação pareada não paramétrica e priorizada que resume o benefício do tratamento ao nível populacional.

Metodologia
Os autores realizaram uma comparação empírica abrangente envolvendo estudos de simulação e aplicações do mundo real.

• Frameworks Estatísticos:

  • Modelo de Frailty Conjunto (JFM): Uma abordagem baseada em modelo que especifica riscos proporcionais para eventos recorrentes e terminais, vinculados por um termo de frailty gama compartilhado ($\omega_i$). Isso induz a dependência entre os processos e considera a heterogeneidade não observada. A estimativa é realizada via verossimilhança penalizada (usando M-splines ou bases paramétricas de Weibull) no pacote R frailtypack.
  • Razão de Vitória (WR): Uma abordagem não paramétrica baseada em comparações pareadas de pacientes dos braços de tratamento e controle. O estudo foca na Razão de Vitória de Evento Recorrente Assistida pelo Último Evento (LWR), que prioriza a morte, depois compara a contagem total de eventos recorrentes e, finalmente, resolve empates usando o tempo do último evento recorrente. Isso utiliza o histórico completo de eventos em vez de apenas o primeiro. A inferência baseia-se na normalidade assintótica da razão de vitória logarítmica.

• Design de Simulação:

  • Geração de Dados: 500 conjuntos de dados foram simulados por cenário ($N=400$ sujeitos, alocação 1:1) usando amostragem de transformação inversa a partir de um JFM de frailty gama.
  • Cenários: Seis cenários variaram a variância da frailty ($\theta$), taxas de eventos (morte alta/baixa vs. recorrência alta/baixa) e erro de especificação da função de risco basal (log-logística vs. Weibull).
  • Métricas de Desempenho: Viés, taxas de cobertura, poder empírico e capacidades de estimativa de tamanho de amostra foram avaliados.

• Aplicações:

  • Oncologia (Readmissão): Uma coorte prospectiva de pacientes com câncer colorretal analisando readmissões e morte.
  • Cardiologia (HF-ACTION): Um subgrupo de pacientes com insuficiência cardíaca analisando rehospitalizações e morte.

• Cálculo de Tamanho de Amostra:

  • JFM: Utilizou uma abordagem baseada em Monte Carlo (via frailtyDesign) para estimar o poder e os tamanhos de amostra necessários com base na informação de Fisher.
  • LWR: Os autores modificaram o pacote WR existente para implementar um cálculo de tamanho de amostra baseado em simulação, uma vez que fórmulas padrão (ex: Mao et al.) não consideram eventos recorrentes.

Principais Resultados

• Desempenho de Estimativa: Ambos os métodos forneceram estimativas pontuais bem calibradas. Os coeficientes de regressão do JFM foram essencialmente não viesados, embora a variância da frailty ($\theta$) tenha sido difícil de estimar sob quase homogeneidade ou erro de especificação do modelo. As estimativas do LWR mostraram pequeno viés relativo e mantiveram cobertura nominal.
• Poder Estatístico: O JFM demonstrou consistentemente um poder estatístico superior ao do LWR em todos os cenários de simulação. Por exemplo, no cenário base, o poder do JFM foi de 82% contra 40,6% do LWR. A vantagem de poder do JFM persistiu mesmo sob erro de especificação da função de risco basal. O poder do LWR foi maior em cenários com eventos recorrentes frequentes (Cenário 5), mas permaneceu inferior ao do JFM.
• Estratificação: Estratificar o LWR por covariáveis basais resultou em melhorias negligenciáveis no poder, a menos que essas covariáveis modificassem diretamente os riscos basais, um achado que contrasta com parte da literatura anterior.
• Aplicações do Mundo Real:
  • No conjunto de dados de Readmissão, o JFM revelou efeitos opostos da quimioterapia (reduzindo readmissões, mas aumentando o risco de morte), levando a um efeito líquido não significativo no LWR. O LWR não conseguiu desmembrar esses efeitos componentes opostos.
  • No conjunto de dados HF-ACTION, ambos os métodos detectaram um efeito benéfico do tratamento, com o JFM mostrando significância para readmissões e o LWR mostrando significância para o desfecho composto.
• Tamanho de Amostra: A fórmula de Schoenfeld (tempo até o primeiro evento) exigiu os maiores tamanhos de amostra. A abordagem baseada em JFM geralmente exigiu menos sujeitos do que a abordagem padrão de Razão de Vitória. No entanto, os tamanhos de amostra do LWR baseados em simulação foram altamente sensíveis às suposições sobre heterogeneidade e taxas de eventos, muitas vezes resultando em requisitos muito maiores do que o JFM quando a heterogeneidade era alta.

Significância e Alegações
O artigo afirma que, para desfechos compostos envolvendo eventos recorrentes e morte, o Modelo de Frailty Conjunto é a abordagem mais confiável para inferência e estimativa de tamanho de amostra devido ao seu poder estatístico superior e capacidade de fornecer estimativas específicas por componente.

Os autores destacam que, embora a Razão de Vitória (especificamente o LWR) seja uma ferramenta não paramétrica valiosa que respeita hierarquias clínicas e utiliza históricos completos de eventos, ela sofre de menor poder na presença de heterogeneidade não observada e não consegue separar os efeitos do tratamento nos componentes individuais. Esta limitação é crítica quando os tratamentos têm efeitos opostos em diferentes desfechos (ex: reduzindo recorrências enquanto aumentam a mortalidade), pois o LWR pode obscurecer essas nuances.

O estudo conclui que o JFM deve ser preferido como o método de análise primária quando:

1. Os efeitos do tratamento nos componentes podem diferir em direção.
2. São necessárias estimativas específicas por componente ou ajustes de covariáveis.
3. É necessário alto poder estatístico para o planejamento de tamanho de amostra.

Inversamente, o LWR permanece como uma direção promissora para pesquisas futuras, particularmente se extensões metodológicas forem desenvolvidas para lidar com censura de forma robusta (ex: via IPCW) e para formalizar estimandos causais ao nível individual. Os autores fornecem um pacote R modificado para facilitar o cálculo de tamanho de amostra baseado em simulação para razões de vitória de eventos recorrentes, abordando uma lacuna atual na literatura.