Joint modelling of time-dependent biomarker variability and time-to-event outcomes, a two-step approach

기술 요약: 시간 의존적 생체표지자 변동성과 사건 발생 시간 결과의 공동 모델링

문제 제기
종양학과 심장학 분야에서 출현하는 증거들은 종단적 생체표지자의 변동성 (불안정성) 이 임상 결과에 대한 독립적인 예후 정보를 담고 있음을 시사합니다. 그러나 종단적 생체표지자와 사건 발생 시간 결과를 위한 표준 공동 모델은 일반적으로 생체표지자의 기대값 (평균 궤적) 에 초점을 맞추며, 개인과 시간에 걸쳐 잔차 변동성이 일정하다고 가정합니다. 개체별 잔차 분산을 모델링하는 완전한 공동 확장이 존재하지만, 이들은 계산적으로 매우 요구가 많고, 종종 전용 소프트웨어 패키지를 필요로 하며, 여러 생체표지자, 경쟁 위험, 또는 동적 예측을 처리할 수 있는 유연성이 부족합니다. furthermore, 기존 방법들은 종종 시간 의존적 변동을 포착하지 못하는 제한적인 연관 구조나 전체 기간에 걸친 단순 요약 통계 (예: 표준 편차) 에 의존하여, 불사 시간 편향 (immortal time bias) 및 회귀 희석과 같은 편향을 유발할 수 있습니다.

방법론
저자들은 맞춤형 소프트웨어 확장이 필요 없이 표준 공동 모델링 프레임워크에 시간 의존적 생체표지자 변동성을 통합하기 위한 유연하고 계산 효율적인 2 단계 접근법을 제안합니다.

1. 1 단계: 개체별 잔차 추정
   종단적 생체표지자 데이터에 표준 선형 혼합 효과 모델을 적합하여 개체별 평균 궤적 ($m_i(t)$) 을 추정합니다. 이 모델은 초기에 일정한 잔차 분산을 가정합니다. 개별 잔차 ($\hat{\epsilon}_i(t)$) 는 관측값과 적합된 개체별 궤적 간의 차이로 계산됩니다. 이러한 잔차는 기대 궤적 주변의 개체 내 변동을 나타냅니다.

2. 2 단계: 변동성을 종단적 결과로 모델링
   잔차 (또는 제곱 잔차 $\hat{\epsilon}_i(t)^2$ 또는 절대 잔차 $|\hat{\epsilon}_i(t)|$ 와 같은 변환) 를 생체표지자 변동성을 나타내는 새로운 종단적 결과로 간주합니다.

   • 이러한 잔차에 두 번째 혼합 효과 모델을 적합하여 변동성에서의 집단 수준 경향과 개체별 패턴을 모두 포착합니다.
   • 이러한 변동성 측정은 원래 생체표지자의 평균 궤적과 함께 표준 공동 모델의 시간 의존적 공변량으로 통합됩니다.
   • 사건 발생 시간 하위 모델 (일반적으로 Cox 비례 위험 모델) 은 사건 위험을 생체표지자 평균 궤적의 현재 값과 추정된 변동성 측정치의 현재 값 모두에 연결합니다.

이 접근법은 기존 베이지안 공동 모델링 소프트웨어 (특히 R 의 JMbayes2 패키지) 를 사용하여 구현되며, 매개변수 추정을 위해 마르코프 연쇄 몬테 카를로 (MCMC) 샘플링을 활용합니다.

주요 기여

• 구현 접근성: 이 방법은 연구자들이 복잡한 맞춤형 코드 확장이나 다중 생체표지자 처리 또는 동적 예측과 같은 기능이 종종 결여된 전용 패키지가 필요 없이 표준 공동 모델링 소프트웨어를 사용하여 생체표지자 변동성을 모델링할 수 있게 합니다.
• 시간 의존적 변동성: 전체 표준 편차와 같은 정적 요약 통계를 사용하는 이전 2 단계 접근법과 달리, 이 방법은 변동성을 시간 의존적 양으로 취급하여 시간 정보를 보존하고 희소 관측과 관련된 편향을 완화합니다.
• 확장성: 이 프레임워크는 각각의 평균 및 변동성 구성 요소를 가진 여러 생체표지자의 동시 포함을 지원하며, 이는 기존 완전 공동 분산 모델에서 종종 제한되는 기능입니다.

결과

• 시뮬레이션 연구: 저자들은 선형 및 비선형 생체표지자 궤적과 변동성 및 사건 위험 간의 연관 강도가 다양한 시나리오에서 이 방법을 평가했습니다.
  • 이 접근법은 약한에서 중간 정도의 연관성에 대해 최소한의 편향으로 합리적인 성능을 보여주었습니다.
  • 더 강한 연관성의 경우, 잔차로부터 시간 의존적 분산을 추정하는 데 내재된 어려움과 표본 표준 편차가 모표준 편차의 편향된 추정량이라는 사실로 인해, 이 방법은 일부 편향과 감소된 커버리지율을 보였습니다.
  • 수렴은 전반적으로 양호했으나, 작은 표본 크기 (n=100) 는 계산적 어려움을 제시했습니다.
• 동기 부여 예시 (교모세포종 임상시험): 이 방법은 EORTC 1709/MIRAGE 3 상 임상시험 (n=680) 의 백혈구 (WBC) 수 데이터에 적용되었습니다.
  • 결과는 평균 수준과 개체 내 WBC 수 변동성 모두 전체 생존 (OS) 에 대한 예후 정보를 담고 있음을 나타냈습니다.
  • 구체적으로, 더 높은 평균 WBC 수는 사망 위험 감소와 연관되었고, 반면 더 큰 개체 내 WBC 수 변동성은 사망 위험 증가와 연관되었습니다.
  • 계산 효율성이 강조되었습니다: 동일한 데이터에 대해 2 단계 접근법은 약 8.6 분이 소요된 반면, 완전한 공동 빈도주의 접근법 (FlexVarJM) 은 3.6 시간 이상이 소요되었습니다.

의의 및 주장
이 논문은 이 2 단계 접근법이 개체별 생체표지자 변동성을 공동 모델에 통합하기 위한 실용적이고 계산 효율적인 전략을 제공한다고 주장합니다. 기존 소프트웨어 인프라를 활용함으로써 임상 연구에서의 광범위한 적용을 가능하게 합니다. 저자들은 2 단계 방법으로서 첫 번째 단계 추정에서 도입된 불확실성을 두 번째 단계 생존 모델 적합 시 완전히 고려하지는 못하며, 이는 완전한 공동 모델에 비해 연관 매개변수의 변동성이 과소평가될 수 있음을 인정합니다. 그러나 그들은 유연성, 확장성 (다중 생체표지자 처리), 그리고 계산적 실현 가능성이 우선시되는 설정에서는 이러한 절충이 수용 가능하다고 주장합니다. 이 방법은 복잡한 맞춤형 모델링의 장벽 없이 생체표지자 불안정성의 예후 가치를 탐구하려는 연구자들에게 가치 있는 대안을 제공합니다.