Joint modelling of time-dependent biomarker variability and time-to-event outcomes, a two-step approach

Technische Samenvatting: Gecombineerde Modellering van Tijd-afhankelijke Variabiliteit van Biomarkers en Uitkomsten op Basis van Tijd Tot Gebeurtenis

Probleemstelling
Standaard gecombineerde modellen voor longitudinale biomarkers en uitkomsten op basis van tijd tot gebeurtenis richten zich doorgaans op de verwachte waarde (gemiddelde traject) van de biomarker, onder de aanname van constante residuale variabiliteit over individuen en tijd. Echter, opkomend bewijs in de oncologie en cardiologie suggereert dat de variabiliteit (instabiliteit) van longitudinale biomarkers onafhankelijke prognostische informatie draagt voor klinische uitkomsten. Hoewel volledig gecombineerde uitbreidingen bestaan die subject-specifieke residuale variantie modelleren, zijn deze rekenkundig veeleisend, vereisen ze vaak speciale softwarepakketten en missen ze de flexibiliteit om meerdere biomarkers, concurrerende risico's of dynamische voorspelling te verwerken. Bovendien vertrouwen bestaande methoden vaak op restrictieve associatiestructuren of eenvoudige samenvattingsstatistieken (bijvoorbeeld standaardafwijking over de gehele periode) die tijdsafhankelijke fluctuaties niet vastleggen, wat potentieel tot vertekeningen kan leiden zoals immortal time bias en regressiedilutie.

Methodologie
De auteurs stellen een flexibele, rekenkundig efficiënte tweestapsbenadering voor om tijd-afhankelijke variabiliteit van biomarkers op te nemen in standaard gecombineerde modelleringkaders zonder aanpassingen van de software te vereisen.

1. Stap 1: Schatting van Subject-specifieke Residuen
   Een standaard lineair gemengd-effectenmodel wordt gefit op de longitudinale biomarkerdata om het subject-specifieke gemiddelde traject ($m_i(t)$) te schatten. Dit model neemt aanvankelijk een constante residuale variantie aan. De individuele residuen ($\hat{\epsilon}_i(t)$) worden berekend als het verschil tussen de waargenomen waarden en de gefitte subject-specifieke trajecten. Deze residuen vertegenwoordigen de fluctuaties binnen het individu rond het verwachte traject.

2. Stap 2: Modellering van Variabiliteit als Longitudinale Uitkomst
   De residuen (of hun transformaties, zoals gekwadrateerde residuen $\hat{\epsilon}_i(t)^2$ of absolute residuen $|\hat{\epsilon}_i(t)|$) worden behandeld als een nieuwe longitudinale uitkomst die de variabiliteit van de biomarker vertegenwoordigt.

   • Een tweede gemengd-effectenmodel wordt gefit op deze residuen om zowel trends op populatieniveau als subject-specifieke patronen in variabiliteit vast te leggen.
   • Deze variabiliteitsmaten worden vervolgens opgenomen als tijd-variabele covariaten in een standaard gecombineerd model, naast het gemiddelde traject van de oorspronkelijke biomarker.
   • Het submodel voor tijd tot gebeurtenis (doorgaans een Cox-proportionele-hazardsmodel) koppelt het risico op een gebeurtenis aan zowel de huidige waarde van het gemiddelde traject van de biomarker als de huidige waarde van de geschatte maat voor variabiliteit.

De aanpak wordt geïmplementeerd met behulp van bestaande Bayesiaanse software voor gecombineerde modellering (specifiek het JMbayes2-pakket in R), waarbij Markov-chain Monte Carlo (MCMC)-sampling wordt gebruikt voor parameterschatting.

Belangrijkste Bijdragen

• Toegankelijkheid van Implementatie: De methode stelt onderzoekers in staat om variabiliteit van biomarkers te modelleren met standaard software voor gecombineerde modellering, waardoor de behoefte aan complexe, op maat gemaakte uitbreidingen of gespecialiseerde pakketten die vaak functies zoals verwerking van meerdere biomarkers of dynamische voorspelling missen, wordt vermeden.
• Tijd-afhankelijke Variabiliteit: In tegenstelling tot eerdere tweefasige benaderingen die statische samenvattingsstatistieken gebruiken (bijvoorbeeld algehele standaardafwijking), behandelt deze methode variabiliteit als een tijd-variabele grootheid, waardoor temporale informatie behouden blijft en vertekeningen geassocieerd met schaarse waarnemingen worden verminderd.
• Schaalbaarheid: Het kader ondersteunt de gelijktijdige opname van meerdere biomarkers, elk met hun eigen componenten voor gemiddelde en variabiliteit, een eigenschap die vaak beperkt is in bestaande volledig gecombineerde variantiemodellen.

Resultaten

• Simulatiestudie: De auteurs evalueerden de methode in scenario's met lineaire en niet-lineaire trajecten van biomarkers en variërende sterktes van associatie tussen variabiliteit en risico op een gebeurtenis.
  • De aanpak toonde redelijke prestaties met minimale vertekening voor zwakke tot matige associaties.
  • Voor sterkere associaties vertoonde de methode enige vertekening en verminderde dekkingpercentages, waarschijnlijk vanwege de inherente uitdagingen van het schatten van tijd-variabele variantie uit residuen en het feit dat de steekproefstandaardafwijking een vertekende schatter is van de populatiestandaardafwijking.
  • Convergentie was over het algemeen goed, hoewel kleinere steekproefgroottes (n=100) rekenkundige uitdagingen presenteerden.
• Motiverend Voorbeeld (Glioblastoma-trial): De methode werd toegepast op data van het witte bloedlichaatjes (WBC)-aantal uit de EORTC 1709/MIRAGE fase III trial (n=680).
  • Resultaten gaven aan dat zowel het gemiddelde niveau als de variabiliteit binnen het individu van WBC-aantallen prognostische informatie dragen voor totale overleving (OS).
  • Specifiek waren hogere gemiddelde WBC-aantallen geassocieerd met een verlaagd sterfterisico, terwijl een grotere variabiliteit binnen het individu in WBC-aantallen geassocieerd was met een verhoogd sterfterisico.
  • De rekenkundige efficiëntie werd benadrukt: de tweestapsbenadering duurde ongeveer 8,6 minuten, vergeleken met meer dan 3,6 uur voor een volledig gecombineerde frequentistische aanpak (FlexVarJM) op dezelfde data.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt dat deze tweestapsbenadering een praktische en rekenkundig efficiënte strategie biedt voor het opnemen van subject-specifieke variabiliteit van biomarkers in gecombineerde modellen. Het maakt bredere toepassing in klinisch onderzoek mogelijk door gebruik te maken van bestaande software-infrastructuur. De auteurs erkennen dat, als tweefasige methode, deze niet volledig rekening houdt met de onzekerheid die wordt geïntroduceerd in de schatting van de eerste fase bij het fiten van het overlevingsmodel van de tweede fase, wat kan leiden tot een onderschatting van de variabiliteit van associatieparameters in vergelijking met volledig gecombineerde modellen. Echter, zij stellen dat de afweging acceptabel is voor situaties waarin flexibiliteit, schaalbaarheid (verwerking van meerdere biomarkers) en rekenkundige haalbaarheid prioriteiten zijn. De methode biedt een waardevol alternatief voor onderzoekers die de prognostische waarde van instabiliteit van biomarkers willen verkennen zonder de barrières van complexe, op maat gemaakte modellering.