Joint modelling of time-dependent biomarker variability and time-to-event outcomes, a two-step approach

Resumo Técnico: Modelagem Conjunta da Variabilidade de Biomarcadores Dependente do Tempo e Desfechos Tempo-até-o-Evento

Declaração do Problema
Os modelos conjuntos padrão para biomarcadores longitudinais e desfechos tempo-até-o-evento geralmente focam no valor esperado (trajetória média) do biomarcador, assumindo variabilidade residual constante entre indivíduos e ao longo do tempo. No entanto, evidências emergentes em oncologia e cardiologia sugerem que a variabilidade (instabilidade) de biomarcadores longitudinais carrega informações prognósticas independentes para desfechos clínicos. Embora existam extensões totalmente conjuntas que modelam a variância residual específica do sujeito, elas são computacionalmente exigentes, frequentemente requerem pacotes de software dedicados e carecem de flexibilidade para lidar com múltiplos biomarcadores, riscos competitivos ou previsão dinâmica. Além disso, os métodos existentes frequentemente dependem de estruturas de associação restritivas ou estatísticas de resumo simples (por exemplo, desvio padrão sobre todo o período) que falham em capturar flutuações dependentes do tempo, potencialmente introduzindo vieses como viés de tempo imortal e diluição da regressão.

Metodologia
Os autores propõem uma abordagem flexível e computacionalmente eficiente de dois passos para incorporar a variabilidade de biomarcadores dependente do tempo em estruturas padrão de modelagem conjunta, sem a necessidade de extensões de software personalizadas.

1. Passo 1: Estimação de Resíduos Específicos do Sujeito
   Um modelo linear misto padrão é ajustado aos dados de biomarcadores longitudinais para estimar a trajetória média específica do sujeito ($m_i(t)$). Este modelo assume inicialmente variância residual constante. Os resíduos individuais ($\hat{\epsilon}_i(t)$) são calculados como a diferença entre os valores observados e as trajetórias específicas do sujeito ajustadas. Esses resíduos representam as flutuações intra-sujeito em torno da trajetória esperada.

2. Passo 2: Modelagem da Variabilidade como um Desfecho Longitudinal
   Os resíduos (ou suas transformações, como resíduos ao quadrado $\hat{\epsilon}_i(t)^2$ ou resíduos absolutos $|\hat{\epsilon}_i(t)|$) são tratados como um novo desfecho longitudinal representando a variabilidade do biomarcador.

   • Um segundo modelo de efeitos mistos é ajustado a esses resíduos para capturar tanto tendências no nível da população quanto padrões específicos do sujeito na variabilidade.
   • Essas medidas de variabilidade são então incorporadas como covariáveis variantes no tempo em um modelo conjunto padrão, juntamente com a trajetória média do biomarcador original.
   • O submodelo tempo-até-o-evento (tipicamente um modelo de riscos proporcionais de Cox) vincula o risco do evento tanto ao valor atual da trajetória média do biomarcador quanto ao valor atual da medida de variabilidade estimada.

A abordagem é implementada utilizando software existente de modelagem conjunta Bayesiana (especificamente o pacote JMbayes2 em R), utilizando amostragem de Monte Carlo via Cadeias de Markov (MCMC) para estimação de parâmetros.

Principais Contribuições

• Acessibilidade de Implementação: O método permite que pesquisadores modelassem a variabilidade de biomarcadores usando software padrão de modelagem conjunta, evitando a necessidade de extensões complexas e codificadas sob medida ou pacotes especializados que frequentemente carecem de recursos como tratamento de múltiplos biomarcadores ou previsão dinâmica.
• Variabilidade Dependente do Tempo: Diferentemente de abordagens de dois estágios anteriores que utilizam estatísticas de resumo estáticas (por exemplo, desvio padrão geral), este método trata a variabilidade como uma quantidade variante no tempo, preservando informações temporais e mitigando vieses associados a observações esparsas.
• Escalabilidade: A estrutura suporta a inclusão simultânea de múltiplos biomarcadores, cada um com seus próprios componentes de média e variabilidade, um recurso frequentemente limitado em modelos de variância totalmente conjuntos existentes.

Resultados

• Estudo de Simulação: Os autores avaliaram o método em cenários com trajetórias de biomarcadores lineares e não lineares e diferentes forças de associação entre variabilidade e risco do evento.
  • A abordagem demonstrou desempenho razoável com viés mínimo para associações fracas a moderadas.
  • Para associações mais fortes, o método exibiu algum viés e taxas de cobertura reduzidas, provavelmente devido aos desafios inerentes de estimar variância variante no tempo a partir de resíduos e ao fato de que o desvio padrão amostral é um estimador viesado do desvio padrão populacional.
  • A convergência foi geralmente boa, embora tamanhos de amostra menores (n=100) apresentassem desafios computacionais.
• Exemplo Motivador (Ensaio de Glioblastoma): O método foi aplicado a dados de contagem de glóbulos brancos (WBC) do ensaio de fase III EORTC 1709/MIRAGE (n=680).
  • Os resultados indicaram que tanto o nível médio quanto a variabilidade intra-sujeito das contagens de WBC carregam informações prognósticas para a sobrevida global (OS).
  • Especificamente, contagens médias mais altas de WBC foram associadas a um risco reduzido de morte, enquanto maior variabilidade intra-sujeito nas contagens de WBC foi associada a um risco aumentado de morte.
  • A eficiência computacional foi destacada: a abordagem de dois passos levou aproximadamente 8,6 minutos, em comparação com mais de 3,6 horas para uma abordagem frequentista totalmente conjunta (FlexVarJM) nos mesmos dados.

Significado e Alegações
O artigo afirma que esta abordagem de dois passos oferece uma estratégia prática e computacionalmente eficiente para incorporar a variabilidade específica do sujeito de biomarcadores em modelos conjuntos. Ela permite uma aplicação mais ampla na pesquisa clínica, aproveitando a infraestrutura de software existente. Os autores reconhecem que, como um método de dois estágios, não contabiliza totalmente a incerteza introduzida na estimação do primeiro estágio ao ajustar o modelo de sobrevivência do segundo estágio, o que pode levar a uma subestimação da variabilidade dos parâmetros de associação em comparação com modelos totalmente conjuntos. No entanto, eles postulam que o trade-off é aceitável para cenários onde flexibilidade, escalabilidade (tratamento de múltiplos biomarcadores) e viabilidade computacional são prioridades. O método fornece uma alternativa valiosa para pesquisadores que buscam explorar o valor prognóstico da instabilidade de biomarcadores sem as barreiras de modelagem complexa e personalizada.