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Incorporating Missing Data Considerations into Sample Size Calculations for Developing Clinical Prediction Models

본 연구는 예측 변수의 결측 데이터가 안정적이고 잘 보정된 임상 예측 모델을 개발하는 데 필요한 표본 크기를 유의하게 증가시킨다는 것을 입증하며, 결측 데이터 가정과 대체 전략을 직접 반영하기 위해 사후 기반 표본 크기 계산을 실용적으로 적용하는 방안을 제시합니다.

원저자: Glen P. Martin, Sian Bladon, Rebecca Whittle, Molly Wells, Gary S. Collins, Richard D. Riley

게시일 2026-05-11

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CC BY 4.0

원저자: Glen P. Martin, Sian Bladon, Rebecca Whittle, Molly Wells, Gary S. Collins, Richard D. Riley

원본 논문은 CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) 라이선스로 제공됩니다. ✨ 이것은 아래 논문에 대한 AI 생성 설명입니다. 저자가 작성하거나 승인한 것이 아닙니다. 기술적 정확성을 위해서는 원본 논문을 참조하세요. 전체 면책 조항 읽기

이 논문은 쉬운 언어와 일상적인 비유를 사용하여 설명합니다.

큰 그림: 데이터가 누락될 때 더 많은 데이터가 필요한 이유

당신이 새로운 완벽한 수프 레시피 (임상 예측 모델) 를 만드는 셰프라고 상상해 보세요. 수프가 모든 사람에게 맛있게 들게 하려면 많은 사람의 입맛을 테스트해야 합니다.

통계학자들은 보통 신뢰할 수 있는 레시피를 얻기 위해 얼마나 많은 사람을 테스트해야 하는지에 대한 '경험칙'을 가지고 있습니다. 그들은 당신이 물어보는 모든 사람이 모든 재료를 준비하고 있다고 가정합니다 (예: 모두 소금, 후추, 당근을 가지고 있음).

문제점: 현실 세계에서는 사람들이 재료를 잊어버리는 경우가 많습니다. 누군가는 당근이 없거나 소금이 없을 수도 있습니다. 이것이 누락된 데이터입니다.

이 논문은 사람들이 재료를 잊어버릴 것으로 예상되면, 얼마나 많은 사람을 테스트해야 하는지에 대한 기존의 '경험칙'이 틀렸다고 주장합니다. 그 숫자는 너무 적습니다. 만약 구식 숫자에 매달린다면, 작은 실험실에서는 수프가 훌륭하게 느껴질지 몰라도 전 세계에 제공하려 할 때는 재앙이 될 것입니다.

핵심 발견: 누락된 재료가 더 큰 냄비가 필요합니다

연구자들은 누락된 재료를 가지고 요리할 때 어떤 일이 일어나는지 보기 위해 대규모 시뮬레이션 (컴퓨터 실험) 을 수행했습니다.

완벽한 시나리오: 모든 사람이 재료를 모두 가져오면, 테스트 인원 수에 대한 표준 레시피가 잘 작동합니다.
누락 시나리오: 테스트 인원의 20%, 40%, 심지어 60% 가 재료를 가지고 오지 않을 때, 레시피는 실패하기 시작합니다. 수프가 '과적합 (over-fitted)'됩니다.
- 비유: '과적합'을 특정 시험을 외우는 것으로 생각하세요. 만약 한 번의 모의고사 문제만 정확히 공부한다면 그 시험에서는 100 점을 받을 수 있습니다. 하지만 실제 시험장에 들어가서 문제가 조금만 다르거나 (또는 일부가 누락되면) 떨어집니다. 모델은 작은 지저분한 데이터셋의 '기이함'을 배운 것이지 진짜 패턴을 배운 것이 아닙니다.

결론: 재료가 누락되었을 때도 동일한 신뢰할 수 있는 수프 레시피를 얻으려면, 표준 규칙이 제안하는 것보다 종종 두 배 많은 테스트 인원이 필요합니다.

해결책: 새로운 '시뮬레이션 주방'

이 논문은 필요한 인원 수를 파악하는 새로운 방법을 제안합니다. 단순히 빠른 수학 계산을 하는 대신, 실제 연구를 시작하기 전에 시뮬레이션 (실전 연습) 을 수행할 것을 제안합니다.

다음은 그들의 새로운 방법의 단계별 작동 방식입니다:

가짜 세상 만들기: 먼저, '진짜' 수프 레시피가 정확히 무엇인지 알고 있는 50 만 명의 완벽한 컴퓨터 세상을 만듭니다.
세상 부수기: 그런 다음, 일부 사람들이 재료를 잊어버리게 함으로써 (누락된 데이터 시뮬레이션) 이 세상을 고의적으로 '부수'습니다.
실전 연습: 다양한 전략으로 수프를 요리해 봅니다:
- 전략 A: 재료가 없는 사람은 모두 버립니다 (완전 사례 분석).
- 전략 B: 그들이 가져온 것을 바탕으로 누락된 재료를 추측합니다 (다중대체법/Imputation).
맛보기: 수프를 맛봅니다. '진짜' 레시피와 일치합니까?
냄비 크기 조절: 수프 맛이 나쁘다면 시뮬레이션의 테스트 인원 수를 늘리고 다시 시도합니다. 누락된 재료가 있더라도 수프가 맛있게 보장되도록 필요한 정확한 테스트 인원 수를 찾을 때까지 이 과정을 반복합니다.

핵심 개념의 쉬운 설명

과적합 (Overfitting): 특정 모의고사 답안을 외우는 학생을 상상해 보세요. 그들은 A 학점을 받습니다. 하지만 실제 시험이 되고 한 문제가 누락되면 당황하여 떨어집니다. 모델이 신호 (진짜 패턴) 대신 노이즈 (누락된 데이터의 기이함) 를 배웠기 때문에 '과적합'된 것입니다.
보정 기울기 (Calibration Slope): 이는 모델이 얼마나 '축소 포장 (shrink-wrapped)'되어 있는지를 알려주는 점수입니다. 1.0 점이면 완벽합니다. 0.9 미만의 점수는 모델이 너무 자신감이 넘치고 틀릴 가능성이 높다는 것을 의미합니다. 이 논문은 누락된 데이터가 있을 때 점수가 샘플 크기를 두 배로 늘리지 않으면 종종 0.9 미만으로 떨어졌다고 밝혔습니다.
다중대체법 (Imputation): 이는 누락된 값을 '추측'하는 행위입니다. 논문은 다양한 추측 방법 (랜덤 포레스트 사용이나 단순 평균 등) 을 테스트했고, 추측이 도움이 되지만 문제를 완전히 해결하지는 못한다는 것을 발견했습니다. 여전히 더 많은 데이터가 필요합니다.
EVPI (완벽한 정보의 기대 가치): 이는 "완벽한 데이터가 없기 때문에 얼마나 손해를 보고 있는가?"를 묻는 세련된 표현입니다. 불확실성의 비용을 계산합니다. 논문은 누락된 데이터가 이 '비용'을 증가시키고, 연구에 더 많은 사람을 추가하면 이를 낮춘다고 보여줍니다.

논문이 실제로 말한 것 (하고 말하지 않은 것)

그들이 발견한 것: 누락된 데이터는 모델을 덜 안정적이고 덜 정확하게 만듭니다. 이를 해결하려면 샘플 크기를 늘려야 하며, 때로는 2 배까지 늘려야 합니다.
그들이 권장하는 것: 단순히 오래된 간단한 수학 공식을 사용하지 마십시오. 연구를 계획할 때 그들의 새로운 시뮬레이션 방법을 사용하십시오. 여기에는 데이터가 어떻게 누락되는지에 대한 가정 (예: 무작위적인가, 아니면 다른 요인 때문에 발생하는가?) 을 세우고 컴퓨터 시뮬레이션에서 이러한 가정을 테스트하는 것이 포함됩니다.
그들이 하지 않은 것: 그들은 현재 특정 실제 병원에서 이를 테스트하지 않았습니다. 대신 컴퓨터 시뮬레이션과 두 가지 가상의 예시 (한 경우는 추측을 돕기 위해 과거 데이터가 있는 경우, 다른 경우는 맹목적으로 추측해야 하는 경우) 를 사용했습니다.
경험칙 대안: 복잡한 시뮬레이션을 할 수 없다면, 그들은 대략적인 해결책을 제안합니다: 표준 샘플 크기 숫자를 (1 - 누락된 데이터의 비율)로 나누십시오. 예를 들어, 50% 의 데이터 누락을 예상한다면 샘플 크기를 두 배로 늘려야 합니다. 그러나 그들은 이것이 단지 대략적인 추측일 뿐이며 시뮬레이션이 더 낫다고 인정합니다.

결론

의료 예측 모델을 구축하기 위한 연구를 계획 중이고 일부 데이터가 누락될 것으로 알고 있다면 (거의 항상 그런 경우), 표준 샘플 크기 계산기를 신뢰하지 마십시오. 그들은 너무 작은 숫자를 줄 것입니다.

대신 이 새로운 '시뮬레이션 주방' 접근법을 사용하십시오. 이를 통해 다양한 시나리오를 테스트하고 모델이 안정적이고 정확하며 현실 세계에 준비되도록 모집해야 할 진짜 인원 수를 찾을 수 있습니다.

기술적 요약: 임상 예측 모델 개발을 위한 표본 크기 계산에 결측 데이터 고려사항 통합

문제 제기
임상 예측 모델 (CPM) 은 과적합을 최소화하고 정확한 보정 (calibration) 및 판별력 (discrimination) 을 포함한 견고한 예측 성능을 보장하기 위해 충분히 큰 데이터셋이 필요합니다. CPM 개발을 위한 기존 표본 크기 계산 방법들 (예: Riley 등, 2019; 2020) 은 모든 참여자에 대해 예측 변수 데이터가 완전히 관찰되었다는 것을 암묵적으로 가정합니다. 그러나 결측 예측 변수 값은 건강 데이터에서 보편적입니다. 설계 단계에서 결측 데이터를 고려하지 않을 경우, 표준 폐쇄형 (closed-form) 표본 크기 계산의 적용은 불충분한유효표본 크기로 이어질 수 있습니다. 이러한 불일치는 과적합 위험, 모델 저하 (보정 불량, 판별력 감소), 그리고 임상적 유용성 상실을 증가시킵니다. 현재 CPM 개발을 위한 표본 크기 계산에 결측 데이터 가정과 처리 전략을 직접 통합하기 위한 확립된 프레임워크는 존재하지 않습니다.

방법론
저자들은 anticipated posterior(사전) 분포를 활용하는 Riley 등 (2019) 이 원래 개발한 일반 시뮬레이션 기반 표본 크기 프레임워크의 적응형을 제안합니다. 제안된 확장은 결측 메커니즘과 처리 전략을 데이터 생성 과정에 명시적으로 통합합니다.

적응된 절차는 다음 단계를 포함합니다:

가정 명시: 연구자들은 결측 메커니즘 (완전 무작위 결측 [MCAR], 무작위 결측 [MAR], 또는 무작위 결측이 아님 [MNAR]), 기대되는 결측 패턴 (어떤 변수들이 함께 결측되는지), 그리고 예상되는 결측 데이터 비율을 정의해야 합니다. 이러한 가정은 개발 데이터셋과 대상 인구집단 모두에 적용됩니다.
결측 유도: 시뮬레이션에서, 결측 데이터는 개발 데이터셋 (및 '실용적 성능'을 목표로 하는 경우 대상 인구집단) 에 mice R 패키지의 ampute 함수와 같은 완전 조건부 명세 (fully conditional specification) 를 사용하여 유도됩니다.
결측 데이터 처리: 계획된 다중 대입 (multiple imputation), 랜덤 포레스트 대입, 완전 사례 분석과 같은 대입 전략이 시뮬레이션된 개발 데이터에 적용됩니다. 그 후 CPM 은 대입된 데이터를 사용하여 개발됩니다.
평가: 개발된 모델은 배포 시나리오에 따라 완전히 관찰되거나 대입된 대규모 대상 인구집단에서 평가됩니다. 보정 기울기, 판별력, 그리고 완벽한 정보의 기대 가치 (EVPI) 를 포함한 성능 지표가 계산됩니다.
반복: 이 과정은 성능 지표의 사후 분포를 생성하기 위해 여러 반복 (예: 100 회) 에 걸쳐 반복됩니다. 개발 표본 크기 ( $N_{dev}$ ) 는 원하는 성능 목표 (예: 0.9 와 1.1 사이의 보정 기울기에 대한 보장 확률) 가 달성될 때까지 반복적으로 증가됩니다.

이 접근법을 검증하기 위해 저자들은 ADEMP 프레임워크를 따르는 시뮬레이션 연구를 수행했습니다. 그들은 예측 변수 간 상관관계, 결과 발생률, 결측 메커니즘 (MAR/MNAR), 결측 비율 (10%–60%), 그리고 폐쇄형 최소값에 대한 표본 크기 승수 ( $\delta$ ) 를 변화시키는 240 가지 시나리오를 생성했습니다. 그들은 다양한 대입 방법과 모델링 접근법 (비규제, AIC 선택, 그리고 LASSO 규제 로지스틱 회귀) 을 비교했습니다.

주요 결과

폐쇄형 방법에 의한 과소평가: 개발 데이터셋에 결측 값이 포함된 경우, 완전 데이터를 가정하는 표준 폐쇄형 표본 크기 계산은 예측 성능이 감소된 모델을 초래했습니다. 구체적으로, 중앙값 보정 기울기는 종종 0.9 라는 목표값 아래로 떨어졌으며, 보장 확률 (0.9 와 1.1 사이의 기울기를 달성할 가능성) 은 크게 감소했습니다 (예: 40–60% 결측 시 0.4 미만).
표본 크기 증폭: 완전히 관찰된 데이터로 개발된 모델과 비교 가능한 성능을 달성하기 위해 필요한 표본 크기는 종종 증폭되어야 했습니다. 높은 결측률 (예: 60%) 이 있는 시나리오에서는 안정적인 보정 기울기와 적절한 보장 확률을 달성하기 위해 폐쇄형 최소값의 최대 두 배에 달하는 표본 크기가 필요했습니다.
대입 방법의 영향: 다양한 대입 방법 (예: 다중 대입, 랜덤 포레스트) 은 다양한 정도의 성능 저하를 보였지만, 표준 최소 표본 크기에서 과적합 위험을 완전히 완화하지는 못했습니다. 완전 사례 분석은 특히 과적합에 취약했습니다.
규제의 역할: LASSO 규제는 결측 데이터 시나리오 전반에 걸쳐평균보정 기울기를 개선하여, 종종 최소 표본 크기에서도 0.9 이상으로 유지되도록 했습니다. 그러나 이는 결측 데이터로 인한 불안정성 (낮은 보장 확률) 을 완전히 해결하지 못했으며, 표본 크기 조정이 필요함을 재확인시켰습니다.
EVPI 정량화: 시뮬레이션 프레임워크는 유한한 표본 크기와 결측으로 인한 임상적 유용성의 손실을 정량화하는 완벽한 정보의 기대 가치 (EVPI) 계산을 가능하게 했습니다. 표본 크기를 증가시키는 것은 대입된 데이터와 완전히 관찰된 데이터로 개발된 모델 간의 EVPI 격차를 줄였습니다.

실무 적용
저자들은 두 가지 예를 통해 프레임워크를 설명했습니다:

개별 참여자 데이터 (IPD) 사용 시: MIMIC-III 데이터베이스를 사용하여 결합 분포와 결측 패턴에 대한 정보를 제공했습니다. 연구는 폐쇄형 최소 표본 크기 ( $N=2836$ ) 에서 보장 확률이 낮았음 (<45%) 을 보여주었습니다. 표본 크기를 50% 또는 100% 증가시키는 것은 보정 기울기와 보장 확률을 크게 개선했습니다.
IPD 없이: 기존 데이터 대신 문헌과 전문가 지식을 통해 가정을 도출한 시나리오입니다. 유사한 경향이 관찰되어, 가정이 명확히 서술된다면 기존 데이터가 제한적일 때에도 프레임워크가 적용 가능함을 확인했습니다.

의의 및 주장
이 논문은 CPM 개발을 위한 표본 크기 계산에 결측 데이터 가정과 처리 전략이 어떻게 통합되어야 하는지에 대한 최초의 조사가라고 주장합니다. 저자들은 결측 예측 변수 데이터가 본질적으로 안정적이고 잘 보정되며 임상적으로 유용한 모델을 개발하기 위해 필요한 최소 표본 크기를 증가시킨다고 주장합니다.

저자들은 그들의 적응된 시뮬레이션 기반 프레임워크가 사후 조정이나 문제 무시에 의존하는 대신, 결측을 직접 고려하여 최소 표본 크기를 결정하는 '원칙적인 방법'을 제공한다고 주장합니다. 그들은 결측 메커니즘을 명시하는 것이 어려울 수 있음을 인정하지만, 모든 표본 크기 계산은 가정에 의존한다는 점을 강조하며, 핵심은 이러한 가정을 명시적으로 만드는 것이라고 합니다.

저자들은 충분한 정보가 있어 전체 시뮬레이션을 실행할 수 없는 경우, 실용적인 대안으로 폐쇄형 표본 크기 계산을 $1/(1 - \pi_{miss})$ 인자로 증폭하는 것을 겸손하게 제안하지만, 시뮬레이션 기반 접근법이 선호된다고 유지합니다. 그들은 연구 설계 단계에서 결측 데이터를 명시적으로 고려하는 것이 저전력 연구를 피하고 임상 예측 모델의 신뢰성을 보장하는 데 필수적이라고 결론지었습니다.