Ventral tegmental area acetylcholine generates appetitive and aversive incentive motivation

기술 요약: 복측 피개 영역(VTA)의 아세틸콜린은 섭식적 및 회피적 동기 유발을 생성한다

문제 제기
복측 피개 영역(VTA)은 주로 메조코르티코림빅 도파민 뉴런 덕분에 운동, 학습 및 동기화된 행동의 핵심적인 신경 기질이다. 역사적으로 보상과 연관되어 왔으나, VTA는 점차 회피의 역할에서도 중요성이 인식되고 있으며, 특히 특정 하위 집단의 도파민 뉴런은 혐오 자극에 반응한다. 이러한 상이한 기능들은 종종 서로 다른 투사 목표의 결과로 여겨진다. 그러나 VTA가 어떻게 다양한 입력으로부터 자신의 다양한 행동 기능을 물려받는지에 대해서는 여전히 불분명하다. 구체적으로, VTA는 메조폰틴 뇌간(교뇌도뇌각 및 외측등측핵)으로부터 밀집되고 의무적인 콜린성 입력을 받는다. VTA 내 아세틸콜린(ACh) 방출이 도파민 출력을 증가시킬 수 있고 니코틴성 길항제가 조건부 강화(보상)에 영향을 미친다는 것은 확립되어 있으나, VTA ACh 방출이 섭식적 및 회피적 가치 모두에서 동기 상태를 생성하는 데 필수적인 구체적인 조건은 아직 해결되지 않은 상태로 남아 있다.

방법론
본 연구는 큐(cue) 및 맥락(context)에 의해 유도되는 행동에 대한 VTA ACh 방출의 기여도를 분리하기 위해 다양한 행동 과제를 훈련받은 롱이반스 쥐(Long-Evans rats, n=66)를 활용하였다.

• 약리학적 조작: 쥐의 VTA에 식염수, 니코틴성 길항제인 메카밀라민(mecamylamine, 300 mM), 또는 무스카린성 길항제인 스코폴라민(scopolamine, 350 mM)을 양측 뇌실 내 주입하였다.
• 행동 패러다임:
  1. 파블로프 조건화 보상 탐색(Pavlovian Conditioned Reward-Seeking): 쥐는 보상과 결합된 청각 큐(CS+)와 보상이 없는 큐(CS-)를 구별하였다.
  2. 맥락적 갱신(Contextual Renewal): 쥐는 새로운 맥락(Context B)에서 소거 과정을 거친 후, 원래의 훈련 맥락(Context A)으로 돌아왔을 때 보상 탐색 행동이 갱신되는지를 테스트하였다.
  3. 파블로프-도구적 전이(Pavlovian-to-Instrumental Transfer, PIT): 쥐는 큐와 보상을 연합하여 학습하였고, 별도로 보상을 얻기 위한 레버 누르기를 학습하였다. 큐가 소거 상태에서 레버 누르기를 활성화하는 능력을 테스트하였다.
  4. 보상 섭취(Reward Consumption): 쥐는 10% 자당 용액을 섭취하였다. 맛의 선호도(palatability)를 평가하기 위해 핥기 미세구조(bout 크기 대 bout 횟수)를 분석하였다.
  5. 점진적 비율(Progressive Ratio, PR): 쥐는 점진적 비율 일정에 따라 자당을 얻기 위해 코를 찌르는 행동(nose-poking)을 수행하였으며, 이를 통해 노력적 동기(breakpoint)를 평가하였다.
  6. 위협 조건화(Threat Conditioning): 쥐는 큐-전기 충격(footshock)을 통한 위협 조건화를 거쳤으며, 이를 통해 큐에 의한 공포 습득과 맥락에 대한 혐오적 가치 부여를 평가하였다.
  7. 조건화된 억제(Conditioned Suppression): 쥐는 다양한 확률(100%, 25%, 0%)로 전기 충격을 예측하는 큐가 제시되는 동안 보상을 얻기 위해 코를 찔렀으며, 이를 통해 위협 예측 및 변별력을 평가하였다.

주요 결과

• 보상의 맥락적 통제: VTA 내 무스카린성 길항(스코폴라민)은 보상 탐색의 맥락적 통제를 방해하였다. 쥐는 갱신 테스트 중에 CS-에 대한 부적절한 반응이 증가하였고, CS+와 CS- 사이의 변별 능력을 상실하였다. 니코틴성 길항(메카밀라민)은 CS+ 반응에는 영향을 미치지 않았으나, 보상 결합 맥락에 의한 보상 탐색의 갱신을 감소시켰다.
• 유인 동기(Incentive Motivation, PIT): 무스카린성 길항은 보상 결합 큐가 레버 누르기를 활성화하는 능력을 제거하였으며, 이는 섭식적 유인 동기의 생성을 효과적으로 차단함을 의미한다. 니코틴성 길항은 이러한 행동의 상승에 영향을 미치지 않았다.
• 보상 선호도: 무스카린성 길항은 총 자당 섭취량을 감소시켰는데, 특히 bout당 핥기 횟수를 감소시킴으로써 나타났다. 이는 지각된 맛의 선호도가 감소했음을 나타낸다. 니코틴성 길항은 영향을 미치지 않았다.
• 노력적 반응: 점진적 비율 과제에서 무스카린성 또는 니코틴성 길항 모두 breakpoint나 총 활성 코-찌르기에 영향을 미치지 않았다. 이는 대안적인 선택지나 맥락적 큐가 존재하지 않을 때 보상을 위해 노력하려는 동기에는 VTA ACh가 필수적이지 않음을 시사한다. 그러나 무스카라민성 길항은 비활성 코-찌르기와 전반적인 포트 진입을 증가시켰는데, 이는 행동 억제 능력의 상실을 시사한다.
• 위협 동기: 위협 조건화 과정에서 무스카린성 길항은 쥐가 큐-충격 연합(큐에 의한 공포)은 성공적으로 학습했음에도 불구하고, 위협과 연관된 맥락이 조건화된 얼어붙음(freezing)을 유발하는 것을 방해하였다. 니코틴성 길항은 맥락 또는 큐에 의한 공포에 영향을 미치지 않았다.
• 위협 예측: 확률적 위협 과제에서 무스카린성 길항은 모든 큐에 대해 억제 비율을 증가시켰는데, 이는 쥐가 큐의 확률에 따라 위협 기대를 정확하게 조절하는 데 실패했음을 나타낸다. 니코틴성 길항은 기초적인 코-찌르기율을 감소시켰으나 위협 조절(scaling)에는 변화를 주지 않았다.

주요 기여
본 논문은 VTA 콜린성 신호 전달에 대한 포괄적인 조사를 제공하며 다음을 밝혀냈다:

1. VTA ACh 방출은 섭식적 및 회피적 맥락 모두에서 가치를 획득하기 위해 필요하다.
2. VTA 내 무스카린성 신호 전달은 동기 상태의 "게이팅(gating, 문지기 역할)"에 결정적이며, 큐와 맥락이 행동(접근 및 회피 모두)을 활성화하도록 허용한다.
3. VTA ACh가 유인 동기(큐/맥락이 행동을 활성화함)를 생성하는 역할과 일차적 강화 또는 노력적 반응(breakpoint)을 생성하는 역할 사이에 해리(dissociation)가 존재한다.
4. 무스카린성 길항은 맥락에 대한 혐오적 가치 부여와 정확한 위협 예측 조절을 구체적으로 방해하는 반면, 니코코틴성 길항은 특정 맥락에서의 보상 갱신에 영향을 미치는 등 더 제한적인 역할을 한다.

의의
저자들은 VTA 아세틸콜린이 가치(valence)를 가리지 않고 행동을 위한 "동기 게이트(motivational gate)" 역할을 한다고 제안한다. 이러한 상태 의존적 기여는 VTA가 큐와 맥락의 동기적 관련성을 행동으로 전환할 수 있게 한다. 이 연구 결과는 신경 조절 상호작용에 대한 이해를 확장하며, 메조폰틴 뇌간으로부터의 밀집된 콜린성 입력이 건강할 때와 질병 상태 모두에서 VTA의 행동 기능을 형성하는 데 필수적임을 시사한다. 또한, 본 논문의 논의 범위인 치료적 방향을 넘어, 약물 남용 장애와 같이 동기 조절 장애를 동반하는 정신 질환에서 VTA의 무스카린 수용체를 표적으로 삼을 수 있는 가능성을 강조한다.