Ventral tegmental area acetylcholine generates appetitive and aversive incentive motivation

技術要約：腹側被蓋野におけるアセチルコリンは、接近および回避のインセンティブ動機付けを生成する

問題提起
腹側被蓋野（VTA）は、主に中脳皮質辺縁系ドーパミンニューロンを通じて、運動、学習、および動機付けられた行動の重要な神経基盤となっている。歴史的に報酬に関連付けられてきたが、VTAは近年、回避の役割についても認識が進んでおり、特定のドーパミンニューロン亜集団が嫌悪刺激に反応することが知られている。これらの多様な機能は、しばしば異なる投射先によるものと考えられている。しかし、VTAがいかにしてその多様な入力から一連の行動機能を継承しているのかは不明な点が多い。具体的には、VTAは中脳橋被蓋（脚橋被蓋および外側背側被蓋核）から、密かつ義務的なコリン作動性入力を受けている。VTAにおけるアセチルコリン（ACh）の放出がドーパミン出力を増加させ、ニコチン受容体拮抗薬が報酬に対する条件付け強化に影響を与えることは確立されているが、どのような条件下でVTAのACh放出が、接近的および回避的な価（バレンス）の両方にわたる動機付け状態の生成に必要となるのかという具体的な条件は未解決のままである。

方法論
本研究では、Long-Evansラット（n=66）を用い、多様な行動課題を用いて、手がかり（キュー）および文脈（コンテキスト）駆動型の行動に対するVTAのACh放出の寄与を分離した。

• 薬理学的操作： ラットのVLAへ、生理食塩水、またはニコチン受容体拮抗薬であるメカミルアミン（300 mM）、あるいはムスカリン受容体拮抗薬であるスコポラミン（350 mM）を両側脳内注入した。
• 行動パラダイム：
  1. パブロフ型条件付け報酬探索： ラットは、報酬と対提示された聴覚的手がかり（CS+）と、報酬のない手がかり（CS-）を識別した。
  2. 文脈的更新（リニューアル）： ラットは新しい環境（コンテキストB）で消去学習を行い、元の訓練環境（コンテキストA）に戻った際の報酬探索の更新（リニューアル）をテストした。
  3. パブロフ型から道具的行動への転移（PIT）： ラットは手がかりと報酬を関連付ける学習と、報酬のためにレバーを押す学習を別々に行った。消去条件下において、手がかりがレバー押し行動を活性化させる能力をテストした。
  4. 報酬消費： ラットは10%ショ糖溶液を消費した。嗜好性を評価するため、舐め動作の微細構造（一回あたりの舐める回数 vs 回数）を分析した。
  5. 漸増比率（PR）： ラットはショ糖を得るために鼻突き（ノーズポーク）を行い、漸増比率スケジュールを用いて努力的な動機付け（ブレークポイント）を評価した。
  6. 脅威条件付け： ラットは、手がかりと電気ショックを対提示する脅威条件付けを行い、提示された手がかりによる恐怖の獲得と、文脈への嫌悪的価の付与を評価した。
  7. 条件付け抑制： ラットは、様々な確率（100%、25%、0%）で足底ショックを予測する手がかりが提示される中で報酬のために鼻突きを行い、脅威の予測と識別能を評価した。

主な結果

• 報酬の文脈的制御： VTAへのムスカリン拮抗作用（スコポラミン）は、報酬探索の文脈的制御を阻害した。ラットはCS-に対する不適切な反応を示し、更新テストにおいてCS+とCS-の間の識別能を失った。ニコチン拮抗作用（メカミルアミン）はCS+への反応には影響を与えなかったが、報酬に関連した文脈による報酬探索の更新を減少させた。
• インセンティブ動機付け（PIT）： ムスカリン拮抗作用は、報酬に関連した手がかりがレバー押し行動を活性化させる能力（PIT）を消失させ、接近的なインセンティブ動機付けの生成を実質的にブロックした。ニコチン拮抗作用は、この行動の亢進には影響を与えなかった。
• 報酬の嗜好性： ムスカリン拮抗作用は、一回あたりの舐める回数を減少させることで、総ショ糖消費量を減少させた。これは、知覚された嗜好性の低下を示唆している。ニコチン拮抗作用は影響を与えなかった。
• 努力的応答： 漸増比率課題において、ムスカリン拮抗もニコチン拮抗もブレークポイントや総活動鼻突き数には影響を与えなかった。これは、代替選択肢や文脈的手がかりが存在しない場合、VTAのAChは報酬のために働く動機付けには不要であることを示唆している。しかし、ムスカリン拮抗は不活性ポートへの鼻突きと全体的なポート進入を増加させた。これは、行動抑制の喪失を示唆している。
• 回避的動機付け： 脅威条件付けにおいて、ムスカリン拮抗は、脅威に関連する「文脈」が条件付けられたすくみ（フリージング）を引き起こすことを防いだ（手がかりによる恐怖の学習は維持されていた）。ニコチン拮抗は、文脈または手がかりによる恐怖に影響を与えなかった。
• 脅威予測： 確率的な脅威課題において、ムスカリン拮抗はすべての手がかりに対して抑制率を増加させた。これは、脅威の期待値を正確にスケールさせる能力の欠如を示している。ニコチン拮抗はベースラインの鼻突き率を減少させたが、脅威のスケール化には影響を与えなかった。

主要な貢献
本論文は、VTAのコリン作動性シグナルに関する包括的な調査を提供し、以下のことを明らかにした：

1. VTAのACh放出は、接近的および回避的な文脈の両方において、動機付けの価値を獲得するために必要である。
2. VTAにおけるムスカリンシグナルは、動機付け状態の「ゲート（門）」として機能し、手がかりや文脈が行動（接近および回避の両方）を活性化させることを可能にする。
3. VTAのAChが、インセンティブ動機付け（手がかりや文脈が行動を活性化させること）を生み出す役割と、一次的な強化や努力的応答（ブレークポイント）を生み出す役割との間には解離がある。
4. ムスカリン拮抗は、文脈への嫌悪的価値の付与および脅威予測の正確なスケール化を特異的に阻害する一方で、ニコチン拮抗は、特定の文脈における報酬探索の更新に影響を与えるなど、より限定的な役割を持つ。

意義
著者らは、VTAのアセチルコリンは、価（バレンス）を超えて行動の「動機付けゲート」として機能すると提案している。この状態依存的な寄与により、VTAは手がかりや文脈の動機付けの重要性を行動へと変換することができる。これらの知見は、神経修飾作用の相互理解を広げるものであり、中脳橋被蓋からの密なコリン作動性入力が、健康時および疾患時におけるVTAの行動機能を形成するために不可欠であることを示唆している。本研究は、物質使用障害などの動機付けの調節不全を伴う精神疾患に対して、VTAのムスカリン受容体を標的とする可能性を浮き彫りにしている。ただし、本論文の議論の範囲を超えて、特定の臨床応用を提唱するものではない。