Ventral tegmental area acetylcholine generates appetitive and aversive incentive motivation

Résumé technique : L'acétylcholine de l'aire tegmentale ventrale génère une motivation incitative appétitive et aversive

Énoncé du problème
L'aire tegmentale ventrale (ATV) est un substrat neural critique pour le mouvement, l'apprentissage et le comportement motivé, principalement en raison de ses neurones dopaminergiques mésocorticolimbiques. Bien qu'historiquement associée à la récompense, l'ATV est de plus en plus reconnue pour son rôle dans l'aversion, avec des sous-populations spécifiques de neurones dopaminergiques répondant à des stimuli aversifs. Ces fonctions divergentes sont souvent attribuées à des cibles de projection distinctes. Cependant, il reste peu clair comment l'ATV hérite de son éventail de fonctions comportementales à partir de ses diverses entrées. En effet, l'ATV reçoit une entrée cholinergique dense et obligatoire provenant du tegmentum mésopontin (noyaux pédonculo-pontin et laterodorsal tegmental). Bien qu'il soit établi que la libération d'acétylcholine (ACh) dans l'ATV peut augmenter la sortie dopaminergique et que l'antagonisme nicotinique affecte le renforcement conditionné pour la récompense, les conditions spécifiques dans lesquelles la libération d'ACh dans l'ATV est nécessaire pour générer des états motivationnels à travers les deux valences, appétitive et aversive, restent non résolues.

Méthodologie
L'étude a utilisé des rats Long-Evans (n=66) entraînés sur un ensemble diversifié de tâches comportementales pour isoler la contribution de la libération d'ACh dans l'ATV au comportement piloté par les indices (cues) et le contexte.

• Manipulation pharmacologique : Les rats ont reçu des infusions intracrâniennes bilatérales dans l'ATV de salive, de l'antagoniste nicotinique mécamylamine (300 mM) ou de l'antagoniste muscarinique scopolamine (350 mM).
• Paradigmes comportementaux :
  1. Recherche de récompense conditionnée pavlovienne : Les rats discriminaient entre un indice auditif associé à une récompense (CS+) et un indice non associé à une récompense (CS-).
  2. Renouvellement contextuel : Les rats ont subi une extinction dans un nouveau contexte (Contexte B) et ont été testés pour le renouvellement de la recherche de récompense lors du retour au contexte d'entraînement original (Contexte A).
  3. Transfert Pavlovien-vers-Instrumental (PIT) : Les rats ont appris à associer un indice à une récompense et ont séparément appris à presser un levier pour obtenir une récompense. La capacité de l'indice à dynamiser la pression de levier a été testée sous extinction.
  4. Consommation de récompense : Les rats ont consommé 10 % de saccharose après les infusions. La microstructure de léchage (taille du lot vs nombre de lots) a été analysée pour évaluer la palatabilité.
  5. Ratio Progressif (PR) : Les rats ont effectué des pressions de nez pour du saccharose selon un programme de ratio progressif afin d'évaluer la motivation liée à l'effort (point de rupture/breakpoint).
  6. Conditionnement de menace : Les rats ont subi un conditionnement de menace par indice (tonalité associée à un choc aux pattes) pour évaluer l'acquisition de la peur induite par l'indice et l'attribution de la valeur aversive au contexte.
  7. Suppression conditionnée : Les rats pressaient le nez pour une récompense tout en étant présentés à des indices prédisant des chocs avec des probabilités variables (100 %, 25 %, 0 %) pour évaluer la prédiction de la menace et la discrimination.

Résultats clés

• Contrôle contextuel de la récompense : L'antagonisme muscarinique (scopolamine) dans l'ATV a perturbé le contrôle contextuel de la recherche de récompense. Les rats ont présenté une augmentation des réponses inappropriées au CS- et ont perdu la capacité de discriminer entre le CS+ et le CS- lors des tests de renouvellement. L'antagonisme nicotinique (mécamylamine) n'a eu aucun effet sur la réponse au CS+, mais a réduit le renouvellement de la recherche de récompense par le contexte associé à la récompense.
• Motivation incitative (PIT) : L'antagonisme muscarinique a éliminé la capacité des indices associés à la récompense à dynamiser la pression de levier (PIT), bloquant ainsi la génération de la motivation incitative appétitive. L'antagonisme nicotinique n'a pas affecté cette élévation du comportement.
• Palatabilité de la récompense : L'antagonisme muscarinique a réduit la consommation totale de saccharose, spécifiquement en diminuant le nombre de léchages par lot, indiquant une réduction de la palatabilité perçue. L'antagonisme nicotinique n'a eu aucun effet.
• Réponse d'effort : Ni l'antagonisme muscarinique ni l'antagonisme nicotinique n'ont affecté le point de rupture ou le nombre total de pressions de nez actives dans une tâche de ratio progressif, suggérant que l'ACh de l'ATV est dispensable pour la motivation à travailler pour une récompense lorsqu'aucune autre option ou indice contextuel n'est présent. Cependant, l'antagonisme muscarinique a augmenté les pressions de nez inactives et les entrées globales dans les ports, suggérant une perte d'inhibition comportementale.
• Motivation aversive : Lors du conditionnement de menace, l'antagonisme musarcinique a empêché le contexte associé à la menace de déclencher le figement conditionné (freezing), bien que les rats aient réussi l'apprentissage de l'association indice-choc (la peur de l'indice était intacte). L'antagonisme nicotinique n'a eu aucun effet sur la peur du contexte ou de l'indice.
• Prédiction de la menace : Dans une tâche de menace probabiliste, l'antagonisme muscarinique a augmenté les ratios de suppression à travers tous les indices, indiquant un échec de la mise à l'échelle précise des attentes de menace basées sur la probabilité de l'indice. L'antagonisme nicotinique a réduit les taux de base de pressions de nez mais n'a pas altéré la mise à l'échelle de la menace.

Contributions clés
L'article fournit un inventaire complet de la signalisation cholinergique de l'ATV, révélant que :

1. La libération d'ACh dans l'ATV est nécessaire pour que les contextes tant appétitifs qu'aversifs acquièrent une valeur motivationnelle.
2. La signalisation muscarinique dans l'ATV est cruciale pour le « filtrage » (gating) des états motivationnels, permettant aux indices et aux contextes de dynamiser le comportement (approche et évitement).
3. Il existe une dissociation entre le rôle de l'ACh de l'ATV dans la génération de la motivation incitative (indices/contextes dynamisant l'action) et le renforcement primaire ou la réponse d'effort (point de rupture).
4. L'antagonisme muscarinique perturbe spécifiquement l'attribution de la valeur aversive aux contextes et la mise à l'échelle précise des prédictions de menace, tandis que l'antagonisme nicotinique joue un rôle plus limité, affectant principalement le renouvellement de la recherche de récompense dans des contextes spécifiques.

Signification
Les auteurs proposent que l'acétylcholine de l'ATV agit comme un « filtre motivationnel » (motivational gate) pour le comportement à travers toutes les valences. Cette contribution dépendante de l'état permet à l'ATV de traduire la pertinence motivationnelle des indices et des contextes en action. Ces résultats élargissent la compréhension des interactions neuromodulatrices, suggérant que l'entrée cholinergique dense du tegmentum mésopontin est essentielle pour façonner la fonction comportementale de l'ATV, tant en santé qu'en pathologie. Ce travail souligne le potentiel de cibler les récepteurs muscariniques dans l'ATV pour les conditions psychiatriques impliquant une dysrégulation motivationnelle, telles que les troubles de l'usage de substances, sans inventer d'applications cliniques spécifiques au-delà de la portée de la discussion sur les directions thérapeutiques de l'article.