Cryo-EM of a nucleotide-polymerizing ribozyme enables its predictive improvement

컴퓨터도, DNA도, 심지어 첫 번째 세포조차 존재하지 않았던 시대를 상상해 보십시오. 과학자들은 'RNA 월드(RNA World)'라는 기발한 아이디어를 가지고 있는데, 이는 생명이 단 하나의 마법 같은 분자인 RNA로부터 시작되었다고 제안합니다. 여러분의 몸속에 있는 DNA가 주로 지침을 저장하는 수동적인 사서라면, 이 고대의 RNA는 다재다능한 슈퍼히어로였습니다. 이 RNA는 정보를 보유할 뿐만 아니라, 뉴클레오타이드라고 불리는 느슨한 구성 요소들을 이용해 스스로의 복사본을 만드는 작은 기계, 즉 '리보자임(ribozyme)'처럼 작동할 수 있었습니다. 만약 우리가 실험실에서 진정으로 스스로를 복제할 수 있는 리보자임을 만들어낼 수 있다면, 이는 생명이 어떻게 시작되었는지에 대한 거대한 단서가 될 것입니다. 큰 과제는 무엇일까요? 과학자들은 수년간 이러한 자기 복제 기계를 만들기 위해 노력해 왔지만, 눈을 가린 채 작업해 왔습니다. 그들은 시행착오를 통해 이 분자들을 진화시켜 왔지만, 이들이 실제로 어떻게 생겼는지에 대한 3D 사진이 없다는 것은 마치 내부의 톱니바퀴를 한 번도 본 적 없이 복잡한 시계를 수리하려는 것과 같습니다.

이것이 바로 한 연구팀이 새로운 논문에서 다룬 퍼즐입니다. 그들은 폴리머레이스(polymerase, 뉴클레오타이드를 실처럼 엮어 새로운 RNA를 만드는 기계)처럼 작동하도록 설계된 tC19Z라는 특정 초고성능 리보자임에 집중했습니다. 오랫동안 과학자들은 이 기계가 작동한다는 사실은 알고 있었지만, 그 형태를 볼 수 없었기 때문에 어떻게 작동하는지는 알지 못했습니다. 이 논문에서 연구팀은 cryo-EM이라는 첨단 카메라를 사용하여 3.1 [Å] 해상도로 리보자임의 놀랍도록 선명한 3D 사진을 찍었습니다. 이 이미지는 기계의 비밀스러운 구조를 드러냈습니다. 그들은 이 리보자임이 사실 영리한 프랑켄슈타인의 괴물이라는 것을 발견했습니다. 그것은 무작위 서열로 만들어진 완전히 새로운 액세서리 도메인이 업그레이드된 오래된 '리가아제(ligase, 접착제 같은 효소)'였습니다. 이 새로운 부분은 루프-루프 핸드셰이크(loop-loop handshake), 마그네슘 이온의 이음매, 그리고 6개의 염기 스택을 통해 기존 기계를 붙잡는 지지용 팔 역할을 합니다. 심지어 이 기계는 원래의 재료와는 완전히 다른 재료를 사용하여 부품을 잡기 위한 기계의 '그립(grip)'을 재구축합니다.

하지만 가장 흥eli로운 발견은 설계 과정에서의 숨겨진 결함입니다. 연구진은 리보자임의 두 부분이 작동을 시작하기도 전에 일어나는 '유령 핸드셰이크(ghost handshake)'를 포착했습니다. 이 핸드셰이크는 복제에 필요한 템플릿을 잡기 위해 자유로워야 할 분자의 5' 말단을 붙잡습니다. 이는 마치 건설 노동자가 도구를 집어 들기도 전에 실수로 자신의 신발 끈을 서로 묶어버린 것과 같습니다. 기계는 작동할 준비가 되었지만, 스스로 만든 매듭에 묶여 있는 것입니다. 논문은 이 우연한 매듭이 기계의 속도를 늦추고 있다고 제안합니다. 이를 증명하기 위해 과학자들은 유전 코드를 가지고 '의자 뺏기 게임'을 벌였는데, 리보자임과 템플릿 모두에 특정 돌연변이를 도입하여 이 원치 않는 핸드셰이크를 끊어냈습니다. 결과는 어땠을까요? 기계가 더 빠르게 작동하기 시작했습니다. 이것이 우리가 아직 완전한 자기 복제 생명체를 가졌다는 의미는 아니지만, 이러한 3D 구조를 파악하는 과정을 가속화할 수 있다면, 우리는 이 분자 기계들이 훨씬 더 효율적으로 스스로를 복제하도록 설계할 수 있으며, 이는 생명의 첫 번째 불꽃을 이해하는 데 한 걸음 더 다가가는 길임을 시사합니다.