Cryo-EM of a nucleotide-polymerizing ribozyme enables its predictive improvement

コンピュータも、DNAも、そして最初の細胞さえも存在しなかった時代を想像してみてください。科学者たちは、「RNAワールド」という突飛なアイデアを提唱しています。それは、生命はたった一つの魔法のような分子、すなわちRNAから始まったという説です。あなたの体にあるDNAが、主に指示を保存する受動的な司書であるのに対し、この古代のRNAはマルチタスクをこなすスーパーヒーローでした。それは情報を保持するだけでなく、「リボザイム」と呼ばれる小さな機械として機能し、ヌクレオチドと呼ばれるバラバラの構成要素を使って、自分自身のコピーを作り出すことができたのです。もし、実験室で真に自己複製できるリボザイムを作ることができれば、それは生命がいかにして始まったかを知るための巨大な手がかりとなるでしょう。大きな課題は何でしょうか？科学者たちは長年、これらの自己複製マシンを作り出そうと試みてきましたが、目隠しをした状態で作業してきたようなものでした。彼らは試行錯誤を通じてこれらの分子を進化させてきましたが、それらが実際にどのような姿をしているのかという3D画像がないことは、中の歯車を一度も見ることなく複雑な時計を修理しようとするようなものです。

これこそが、ある研究チームが新しい論文で取り組んだパズルです。彼らは、ポリメラーゼ（ヌクレオチドをつなぎ合わせて新しいRNAを作る機械）として機能するように設計された、tC19Zと呼ばれる特定の超高度なリボザイムに焦点を当てました。長い間、科学者たちはこの機械が機能することを知っていましたが、その形が見えなかったため、どのように機能しているのかを知りませんでした。この論文の中で、チームはクライオ電子顕微鏡（cryo-EM）というハイテクカメラを使用して、解像度3.1 [Å]でリボザイムの驚くほど鮮明な3D写真を撮影しました。この画像は、この機械の秘密の構造を明らかにしました。彼らは、このリボザイムが実は巧妙なフランケンシュタインの怪物であることを発見しました。それは、ランダムな配列から作られた全く新しいアクセサリー・ドメインによってアップグレードされた、古い「リガーゼ（糊のような酵素）」なのです。この新しい部分は、ループとループによる握手、マグネシウムイオンの継ぎ目、そして6つの塩基の積み重ねを通じて、古い機械を掴む支持アームとして機能します。それは、元の材料とは全く異なる成分を使って、部品を保持するための機械の「グリップ」さえも再構築するのです。

しかし、最もエキサイティングな発見は、設計の中に隠された落とし穴です。研究者たちは、リボザイムが働き始める前から起きている、二つの部分の間のペアリングである「ゴースト・ハンドシェイク（幽霊の握手）」を特定しました。この握手は、コピーすべきテンプレートを掴むために自由であるはずの分子の5'末端を掴んでしまいます。それは、建設作業員が道具を手に取る前に、誤って自分の靴紐を結びつけてしまうようなものです。機械は働く準備はできていますが、自分自身の結び目に縛り付けられています。論文は、この偶発的な結び目が機械の速度を低下させていることを示唆しています。これを証明するために、科学者たちは遺伝暗号を使った「椅子取りゲーム」を行い、リボザイムとテンプレートの両方に特定の変異を導入して、この望ましくない握手を解きました。その結果はどうだったでしょうか？機械はより速く動き始めました。これは、私たちが完全に自己複製する生命体を手に入れたことを意味するわけではありませんが、これらの3D構造を解明するプロセスを加速させることができれば、これらの分子マシンをより効率的に自己複製するように設計できる可能性を示唆しており、生命の最初の火花を理解することに一歩近づいています。