Dissociation kinetics and avidity gate SARS-CoV-2 neutralization by HR2 stem helix antibodies

바이러스는 끊임없이 외형을 변화시켜 면역 체계의 방어망을 피하는 변장의 명수입니다. SARS-CoV-2와 같은 바이러스가 인체를 감염시키면, 몸은 바이러스의 특정 부위에 달라붙어 이를 무력화하도록 설계된 Y자 모양의 단백질인 항체를 생성합니다. 과학자들은 오랫동안 바이러스의 가장 변하지 않는 부분, 즉 바이러스가 생존을 위해 변이시키지 않고는 견딜 수 없는 구조적 구성 요소를 표적으로 하는 항체를 찾고자 노력해 왔습니다. 이러한 중요한 구성 요소 중 하나는 바이러스 표면의 스파이크 단백질에 있는 HR2 스템 헬릭스(HR2 stem helix)라고 불리는 영역입니다. 이 영역은 바이러스가 인간 세포와 융합하여 자신의 유전 물질을 전달하는 데 사용하는 기계적 레버와 같은 역할을 합니다. 이 레버는 매우 필수적이기 때문에 바이러스의 여러 변이체 사이에서도 대체로 동일하게 유지되며, 이는 보편적인 백신이나 장기적인 치료제를 위한 매력적인 표적이 됩니다. 그러나 이 레버를 효과적으로 고정할 수 있는 항체를 찾는 것은 어려웠는데, 면역 체계가 이렇게 숨겨진 보존 영역에 대해 강력한 반응을 생성하는 데 종종 어려움을 겪기 때문입니다.

연구진은 인간의 면역 체계가 시간이 흐름에 따라 이 특정 바이러스 부위에 대해 어떻게 학습하는지 이해하기 위해 연구를 수행했습니다. 그들은 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 사람들을 추적하며 30개월 동안 혈액 샘플을 수집했습니다. 목표는 감염이나 백신 접종을 통해 바이러스에 다시 노출됨에 따라 HR2 스템 헬릭스에 대한 체내 항체가 시간이 지남에 따라 더 강해지는지, 더 넓은 범위를 커버하는지, 혹은 더 효과적이 되는지를 확인하는 것이었습니다. 연구팀은 강력한 면역 반응을 보인 두 명의 혈액에서 특정 항체들을 분리했습니다. 그들은 1년 반 및 2년 반 후에 수집된 새로운 항체들을 팬데믹 초기 단계에서 이미 발견되었던, 다양한 바이러스 변이체를 무력화할 수 있는 능력이 매우 뛰어나다고 알려진 hr2.016이라는 항체와 비교했습니다.

과학자들은 면역 체계가 장기적으로 HR2 스템 헬릭스에 대한 항체를 계속 생성하고 있음에도 불구하고, 이 새로운 항체들이 초기 항체의 성능을 능가하지 못했다는 사실을 발견했습니다. 비록 새로운 항체들이 보통 기능을 개선하는 데 도움이 되는 과정인 유전적 돌연변이를 더 많이 축적했음에도 불구하고, 바이러스를 무력화하는 데 더 나은 성능을 보여주지는 못했습니다. 실제로 연구 후반기에 발견된 항체 중 그 어떤 것도 hr2.016보다 유의미하게 강력하거나 다재다능하지 않았습니다. 이는 단순히 면역 체계가 시간이 지나면서 성숙하기를 기다리는 것만으로는 이 특정 부위에서 더 나은 보호를 자동으로 이끌어낼 수 없음을 시사하기에 놀라운 결과였습니다. 연구진은 왜 어떤 항체는 잘 작동하고 어떤 것은 그렇지 않은지 이해하기 위해 이 항체들의 구조를 면밀히 조사했습니다. 그들은 강력한 hr2.016과, 동일한 면역 세포 가문에서 유래했으나 바이러스를 효과적으로 무력화하지 못한 가까운 친척인 hr2.086을 포함하여 네 가지 다른 항체를 검토했습니다.

구조적으로 이 두 항체는 거의 동일해 보였습니다. 두 항체 모두 바이러스의 스템 헬릭스 상의 동일한 지점에 거의 같은 모양과 결합력으로 달라붙었습니다. 만약 면역 체계가 자물쇠와 열쇠 메커니즘이라면, 이 두 열쇠는 똑같이 생겼고 같은 자물쇠에 들어맞을 것입니다. 그러나 한 열쇠는 자물쇠를 돌려 바이러스를 멈추게 했고, 다른 열쇠는 아무것도 하지 못했습니다. 차이점은 그들이 바이러스를 얼마나 잡느냐가 아니라, 얼마나 오래 붙잡고 있느냐에 있었습니다. 분자가 결합하고 해제되는 속도를 측정하는 기술을 사용하여, 연구진은 hr2.016이 바이러스에 약 4시간 반 동안 붙어 있는 반면, hr2.086은 1시간도 채 되지 않아 떨어져 나간다는 것을 발견했습니다. 이 지속력의 차이가 결정적인 요인이었습니다. 항체가 더 오래 부착되어 있을수록 바이러스가 형태를 바꾸어 세포와 융합하는 것을 방해할 가능성이 높아집니다.

왜 한 항체가 훨씬 더 오래 붙잡고 있었는지 이해하기 위해, 연구팀은 항체와 바이러스 사이의 분자적 상호작용을 모델링하는 컴퓨터 시뮬레이션을 실행했습니다. 이 시뮬레이션은 hr2.016이 특히 표적 영역의 끝부분에서 바이러스와 더 안정적이고 조밀하게 조직된 연결망을 형성한다는 것을 보여주었습니다. 이러한 안정성은 바이러스가 항체를 흔들어 떨어뜨리는 것을 더 어렵게 만들었습니다. 대조적으로, hr2.086은 더 유연한 연결을 가지고 있어 더 쉽게 떨어져 나갈 수 있었습니다. 연구진은 또한 항체들이 자연스러운 두 갈래 형태, 즉 두 팔로 동시에 바이러스를 잡을 수 있는 형태로 행동할 때 어떻게 되는지 테스트했습니다. 그들은 이 이중 결합(avidity)이 hr2.016이 부착되어 있는 시간을 더욱 연장시켜, 바이러스를 무력화하는 능력을 강화한다는 것을 발견했습니다. 약한 항체는 두 팔을 사용하더라도 감염을 막을 만큼 충분히 오래 붙잡아 둘 수 없었습니다.

이 연구는 이 특정하고 보존된 부위를 표적으로 하는 항체의 경우, 얼마나 빨리 놓아주는가가 얼마나 잘 결합하느냐만큼 중요하다는 결론을 내립니다. 바이러스가 세포로 들어오는 것을 효과적으로 차단하려면 강하고 오래 지속되는 결합력이 필요합니다. 이는 단순히 돌연변이를 축적함으로써 시간이 지남에 따라 면역 체계가 자연스럽게 더 나은 항체를 만들어낼 것이라는 생각에 도전하는 결과입니다. 대신, 가장 효과적인 항체는 초기에 특정한 운동학적 안정성(kinetic stability)을 갖도록 발달한 항체라는 점을 시사합니다. 과학자들에게 있어 새로운 백신이나 치료제를 설계할 때, 이는 보편적인 해결책을 찾는 과정이 단순히 올바른 지점에 결합하는 항체를 찾는 것뿐만 아니라, 제 역할을 할 수 있을 만큼 충분히 오래 붙어 있을 수 있는 항체를 찾는 것에 집중해야 함을 의미합니다. 감염 초기 단계에서 출현하여 우수한 결합력을 유지했던 항체 hr2.016은 바이러스의 가장 취약하고 변하지 않는 기계를 표적으로 삼는 방법의 청사진을 제공하며, 향후 개발을 위한 유망한 후보로서 주목받고 있습니다.