Dissociation kinetics and avidity gate SARS-CoV-2 neutralization by HR2 stem helix antibodies
यह अध्ययन दुर्लभ मानव एंटीबॉडी hr2.016 को एक लचीले चिकित्सीय उम्मीदवार के रूप में पहचानता है जो अत्यधिक संरक्षित स्पाइक HR2 स्टेम हेलिक्स को लक्षित करने के लिए धीमी पृथक्करण गतिकी (dissociation kinetics) और IgG-मध्यस्थता वाली एविडिटी (avidity) का लाभ उठाकर SARS-CoV-2 को बेअसर करता है, एक ऐसा तंत्र जिसे अभिसारी संरचनात्मक पहचान (convergent structural recognition) के बावजूद अधिक सामान्य लेकिन कम शक्तिशाली एंटीबॉडी द्वारा दोहराया नहीं जाता है।
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वायरस छलावरण के उस्ताद होते हैं, जो प्रतिरक्षा प्रणाली की रक्षा से बचने के लिए लगातार अपना रूप बदलते रहते हैं। जब SARS-CoV-2 जैसा वायरस किसी व्यक्ति को संक्रमित करता है, तो शरीर एंटीबॉडी बनाता है, जो Y-आकार के प्रोटीन होते हैं जिन्हें वायरस के विशिष्ट हिस्सों से जुड़ने और उसे बेअसर करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। वैज्ञानिक लंबे समय से ऐसे एंटीबॉडी खोजने की उम्मीद कर रहे हैं जो वायरस के सबसे अपरिवर्तनीय हिस्सों को लक्षित करें, वे संरचनात्मक घटक जो वायरस के अस्तित्व के लिए इतने आवश्यक हैं कि वह मरने के बिना उन्हें उत्परिवर्तित (mutate) नहीं कर सकता। वायरस के सतह स्पाइक प्रोटीन पर एक ऐसा महत्वपूर्ण क्षेत्र है जिसे HR2 स्टेम हेलिक्स (stem helix) कहा जाता है। यह क्षेत्र एक यांत्रिक लीवर (mechanical lever) की तरह कार्य करता है जिसका उपयोग वायरस मानव कोशिकाओं के साथ जुड़ने और अपना आनुवंशिक पदार्थ पहुँचाने के लिए करता है। क्योंकि यह लीवर इतना महत्वपूर्ण है, यह वायरस के विभिन्न वेरिएंट्स में काफी हद तक समान रहता है, जो इसे एक सार्वभौमिक वैक्सीन या लंबे समय तक चलने वाले उपचार के लिए एक आकर्षक लक्ष्य बनाता है। हालाँकि, इस लीवर को प्रभावी ढंग से लॉक करने वाले एंटीबॉडी खोजना कठिन साबित हुआ है, क्योंकि प्रतिरक्षा प्रणाली अक्सर इन छिपे हुए, संरक्षित क्षेत्रों के विरुद्ध मजबूत प्रतिक्रिया उत्पन्न करने में संघर्ष करती है।
शोधकर्ताओं ने यह समझने के लिए काम शुरू किया कि मानव प्रतिरक्षा प्रणाली समय के साथ इस विशिष्ट वायरस भाग से लड़ने के बारे में कैसे सीखती है। उन्होंने SARS-CoV-2 संक्रमण से ठीक हुए लोगों के एक समूह का अनुसरण किया, और तीस महीनों की अवधि में उनसे रक्त के नमूने एकत्र किए। लक्ष्य यह देखना था कि क्या संक्रमण या टीकाकरण के माध्यम से वायरस के दोबारा संपर्क में आने पर, HR2 स्टेम हेलिक्स के विरुद्ध शरीर के एंटीबॉडी अधिक मजबूत, व्यापक या प्रभावी होते हैं। टीम ने दो व्यक्तियों के रक्त से विशिष्ट एंटीबॉडी को अलग किया जिन्होंने मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया दिखाई थी। उन्होंने एक वर्ष और डेढ़ वर्ष तथा दो और ढाई वर्ष बाद एकत्र किए गए इन नए एंटीबॉडी की तुलना उस एंटीबॉडी से की जिसे उन्होंने महामारी की शुरुआत में ही खोज लिया था, जिसे hr2.016 के रूप में जाना जाता है। यह पिछला एंटीबॉडी पहले से ही बहुत शक्तिशाली माना जाता था, जो वायरस के विविध वेरिएंट्स को बेअसर करने में सक्षम था।
वैज्ञानिकों ने पाया कि हालांकि प्रतिरक्षा प्रणाली लंबे समय तक HR2 स्टेम हेलिक्स के विरुद्ध एंटीबॉडी बनाना जारी रखती है, लेकिन ये नए एंटीबॉडी पिछले वाले के प्रदर्शन से आगे नहीं निकल पाए। भले ही नए एंटीबॉडी में अधिक आनुवंशिक उत्परिवर्तन (mutations) जमा हो गए थे, एक ऐसी प्रक्रिया जो आमतौर पर उन्हें बेहतर काम करने में मदद करती है, फिर भी वे वायरस को बेअसर करने में बेहतर नहीं थे। वास्तव में, अध्ययन में बाद में पाए गए कोई भी एंटीबॉडी hr2.016 की तुलना में महत्वपूर्ण रूप से अधिक शक्तिशाली या बहुमुखी नहीं थे। यह आश्चर्यजनक था क्योंकि इससे संकेत मिला कि केवल प्रतिरक्षा प्रणाली को समय के साथ परिपक्व होने देने से स्वतः ही इस विशिष्ट स्थान पर बेहतर सुरक्षा नहीं मिलती है। शोधकर्ताओं ने इन एंटीबॉडी की संरचना का बारीकी से अध्ययन किया ताकि यह समझ सकें कि कुछ प्रभावी क्यों हैं और अन्य क्यों नहीं। उन्होंने चार अलग-अलग एंटीबॉडी की जांच की, जिसमें शक्तिशाली hr2.016 और उसका एक करीबी संबंधी hr2.086 शामिल था, जो एक ही प्रतिरक्षा कोशिकाओं के परिवार से आए थे लेकिन वायरस को प्रभावी ढंग से बेअसर करने में विफल रहे।
संरचनात्मक रूप से, ये दोनों एंटीबॉडी लगभग एक जैसे दिखते थे। वे लगभग एक ही आकार और पकड़ के साथ वायरस के स्टेम हेलिक्स पर उसी स्थान पर जुड़ते थे। यदि प्रतिरक्षा प्रणाली ताले और चाबी की एक प्रक्रिया होती, तो ये दो चाबियाँ एक जैसी दिखतीं और एक ही ताले में फिट बैठतीं। फिर भी, एक चाबी ने ताला घुमाया और वायरस को रोक दिया, जबकि दूसरी ने कुछ नहीं किया। अंतर इस बात में नहीं था कि वे वायरस को कैसे पकड़ते थे, बल्कि इस बात में था कि वे कितनी देर तक पकड़े रखते थे। अणुओं के जुड़ने और अलग होने की गति को मापने वाली एक तकनीक का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने पाया कि hr2.016 लगभग साढ़े चार घंटे तक वायरस से जुड़ा रहा, जबकि hr2.086 एक घंटे से भी कम समय में छोड़ देता था। रुकने की शक्ति (staying power) में यह अंतर निर्णायक कारक था। एंटीबॉडी जितनी देर तक जुड़ा रहता है, उतनी ही अधिक संभावना है कि वह वायरस की आकृति बदलने और कोशिका के साथ जुड़ने की क्षमता में बाधा डालेगा।
यह समझने के लिए कि एक एंटीबॉडी दूसरे की तुलना में बहुत अधिक समय तक क्यों टिका रहा, टीम ने कंप्यूटर सिमुलेशन चलाया जिसने एंटीबॉडी और वायरस के बीच आणविक अंतःक्रियाओं (molecular interactions) को मॉडल किया। इन सिमुलेशन ने खुलासा किया कि hr2.016 ने वायरस के साथ अधिक स्थिर और कसकर संगठित कनेक्शन का निर्माण किया, विशेष रूप से लक्षित क्षेत्र के अंत में। इस स्थिरता ने वायरस के लिए एंटीबॉडी को झटक कर अलग करना कठिन बना दिया। इसके विपरीत, hr2.086 का कनेक्शन अधिक लचीला था जिसने इसे आसानी से अलग होने की अनुमति दी। शोधकर्ताओं ने यह भी परीक्षण किया कि एंटीबॉडी अपने प्राकृतिक, दो-प्रहार वाले रूप में कैसे व्यवहार करते हैं, जो उन्हें दोनों हाथों से एक साथ वायरस को पकड़ने की अनुमति देता है। उन्होंने पाया कि यह दोहरी पकड़, जिसे एविडिटी (avidity) कहा जाता है, ने hr2.016 के जुड़े रहने के समय को और बढ़ा दिया, जिससे संक्रमण को रोकने की इसकी क्षमता सुदृढ़ हुई। कमजोर एंटीबॉडी, दो हाथों के साथ भी, संक्रमण को रोकने के लिए पर्याप्त समय तक पकड़ बनाए रखने में विफल रहा।
अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि इस विशिष्ट, संरक्षित भाग को लक्षित करने वाले एंटीबॉडी के लिए, उनके छोड़ने की गति उतनी ही महत्वपूर्ण है जितना कि उनका सही ढंग से फिट होना। वायरस को कोशिकाओं में प्रवेश करने से रोकने के लिए एक मजबूत, लंबे समय तक चलने वाली पकड़ आवश्यक है। यह विचार इस धारणा को चुनौती देता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली केवल उत्परिवर्तन जमा करके समय के साथ स्वाभाविक रूप से बेहतर एंटीबॉडी उत्पन्न करेगी। इसके बजाय, यह सुझाव देता है कि सबसे प्रभावी एंटीबॉडी वे हैं जो शुरुआती दौर में ही एक विशिष्ट काइनेटिक स्थिरता (kinetic stability) विकसित कर लेते हैं। वैज्ञानिकों के लिए नई वैक्सीन या उपचार डिजाइन करने के लिए, इसका अर्थ है कि सार्वभौमिक समाधान खोजने की खोज केवल सही स्थान पर जुड़ने वाले एंटीबॉडी खोजने पर नहीं, बल्कि उन पर केंद्रित होनी चाहिए जो अपना काम करने के लिए पर्याप्त समय तक जुड़े रहें। एंटीबॉडी hr2.016, जो संक्रमण के शुरुआती चरण में उभरा और अपनी श्रेष्ठ पकड़ बनाए रखी, आगे के विकास के लिए एक आशाजनक उम्मीदवार के रूप में खड़ा है, जो यह बताने का खाका (blueprint) प्रदान करता है कि वायरस की सबसे संवेदनशील और अपरिवर्तनीय मशीनरी को कैसे लक्षित किया जाए।
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